Кардиопульмональное нагрузочное тестирование у пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией, имеющих неблагоприятный прогноз

Введение

Среди основных вариантов легочной гипертензии (ЛГ) наибольший интерес представляют идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) и хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ), связанная с обструкцией ветвей легочной артерии (ЛА) [1]. Несмотря на различия в патогенезе и морфологии поражения сосудов легких, ИЛАГ и ХТЭЛГ относятся к прекапиллярному гемодинамическому варианту ЛГ [1]. В качестве ключевого механизма патогенеза ИЛАГ рассматриваются повреждение и дисфункция эндотелия, ассоциированные с развитием вазоконстрикторных реакций, ремоделированием артерий и артериол малого круга кровообращения (МКК) и редукцией микроциркуляторного русла за счет облитерации мелких артерий [2][3]. В отличие от ИЛАГ при ХТЭЛГ к увеличению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) приводит окклюзия проксимальных ЛА фиброзно-измененными тромботическими массами в сочетании с вторичной микроваскулопатией [4]. Течение любого варианта ЛГ определяется выраженностью структурных изменений в сосудах МКК и адаптационными возможностями правого желудочка. При стратификации риска пациентов с ЛГ традиционно проводят оценку клинических проявлений заболевания, физической работоспособности, уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) как маркера сердечной недостаточности, гемодинамических показателей, а также структурно-функциональных изменений сердца, в первую очередь, правых камер сердца по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) или магнитно-резонансной томографии сердца [1]. Несмотря на высокую предсказательную ценность показателей гемодинамики и шкал стратификации риска летальных исходов [5], течение ИЛАГ и ответ на специфическую терапию у отдельных пациентов могут существенно различаться. Дополнительные возможности для ведения пациентов открывает кардиопульмональное нагрузочное тестирование (КПНТ), значение которого в диагностике и последующем наблюдении пациентов с ЛГ в настоящих рекомендациях недооценено. Недостаточно изучены и особенности патофизиологических механизмов сопряжения сердечно-сосудистой и респираторной систем, определяющие неблагоприятный прогноз больных с прекапиллярной ЛГ. Вместе с тем, оценка функциональной сопряженности кардиореспираторной системы и индивидуальных особенностей на метаболическом уровне с помощью КПНТ могут внести существенный вклад в понимание патофизиологических механизмов прогрессирования ИЛАГ и ХТЭЛГ, а также улучшить стратификацию риска летальных исходов и персонифицировать подбор лекарственной терапии [6-8]. Основным преимуществом КПНТ является неинвазивная объективизация функционального статуса и резервных возможностей сердечно-сосудистой, дыхательной и мышечной систем как с точки зрения доставки кислорода, так и его утилизации. Степень снижения резервных возможностей и, соответственно, ухудшение доставки кислорода в мышцы, приводящее к снижению переносимости физической нагрузки, служит объективным критерием тяжести и прогноза заболеваний.

Цель настоящего исследования — провести сопоставление клинических и гемодинамических параметров с выживаемостью инцидентных больных ИЛАГ и ХТЭЛГ, имеющих прогностически неблагоприятный паттерн показателей КПНТ.

Материал и методы

За период 2010-2023гг в проспективное одноцентровое исследование отобраны 48 инцидентных случаев (возраст пациентов от 20 до 73 лет) с верифицированным диагнозом ИЛАГ — 18 больных и ХТЭЛГ — 30 больных (таблица 1). В исследование включены пациенты, которые имели по результатам катетеризации правых камер сердца (КПКС) в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества 2015г прекапиллярную ЛГ: среднее давление в легочной артерии (ДЛА) ≥25 мм рт.ст., ЛСС >3 ед. Вуда, а также вентиляторный эквивалент по диоксиду углерода(VE/VCO₂) по данным КПНТ >44, свидетельствующий о неблагоприятном прогнозе [9].

Критериями невключения в исследование были легочная артериальная гипертензия иной этиологии, чем ИЛАГ; умеренные или тяжелые заболевания легких; ЛГ, ассоциированная с патологией левых отделов сердца; клинически значимые нарушения ритма и проводимости; установленные злокачественные новообразования; сахарный диабет; заболевания щитовидной железы; тяжелая дисфункция почек или печени, анемия или латентный железодефицит; воспалительные заболевания и психические расстройства.

Группы не различались по частоте артериальной гипертензии. Все исследования выполнены у пациентов с ИЛАГ до старта специфической медикаментозной терапии и у пациентов с ХТЭЛГ до хирургического лечения. В качестве фоновой терапии пациенты ИЛАГ и ХТЭЛГ получали петлевые диуретики и антагонисты альдостерона, пациенты с ХТЭЛГ дополнительно получали терапию варфарином. Достоверных различий в уровне гемоглобина среди пациентов ИЛАГ и ХТЭЛГ не выявлено: 153±18 и 148±15 г/л, соответственно (р=0,279).

Всем пациентам выполнено ЭхоКГ на аппарате VIVID 7 Dimension. Оценку правых камер сердца проводили по стандартному протоколу в соответствии с рекомендациями 2015г [10].

Гемодинамику оценивали в ходе КПКС с сосудистым доступом через яремную вену и использованием термодилюционного баллонного катетера Свана-Ганца (BBraun Сorodyn TD 7Fr). ЛСС рассчитывали по формуле: (среднее ДЛА — ДЗЛА (давление заклинивания в ЛА)/сердечный выброс. Комплексное исследование функции внешнего дыхания с определением стандартных и динамических показателей вентиляции и статических объемов легких выполняли на аппарате VIASYS Healthcare Hoechberg (Германия). Дополнительно оценивали диффузионную способность легких по монооксиду углерода с коррекцией на уровень гемоглобина. КПНТ проводили на велоэргометре с одновременной оценкой газообмена. Для газоанализа использовали метод breath-by-breath (анализ каждого дыхательного цикла в режиме реального времени) с помощью системы Oxycon Pro. Пациенты выполняли симптом-лимитированную, непрерывно-возрастающую физическую нагрузку (ФН) на велоэргометре с увеличением нагрузки на 10 Вт/мин. Регистрацию электрокардиограммы, определение насыщения крови кислородом (SpO₂) с помощью пульсоксиметра проводили непрерывно в течение всего теста, мониторинг артериального давления (АД) проводили каждые 2 мин. Субъективные ощущения пациента оценивали по 10-балльной шкале Борга. Критериями прекращения ФН было достижение максимально возможной ФН или появление симптомов, лимитирующих ее выполнение: выраженная усталость, одышка, пресинкопальные состояния, нарушения ритма сердца, ишемические изменения на электрокардиограмме, боли за грудиной, снижение АД. Ответ сердечно-сосудистой и легочной систем на ФН оценивали по пиковому потреблению кислорода (VO_2peak), приросту потребления кислорода в расчете на выполненную работу (ΔVO₂/ΔW), потребление кислорода на уровне анаэробного порога (VO₂ на АП), приросту частоты сердечных сокращений (ЧСС/VO₂) во время ФН, кислородному пульсу (VO₂/ЧСС), который является индексом ударного объема, парциальному давлению углекислого газа в конце выдоха (PETCO_2peak), VE/VCO₂ и уровню АД на пике ФН. Снижение объема вентиляции мертвого пространства при ФН определяли по изменению соотношения объема мертвого пространства к дыхательному объему (∆VD/VT) в покое и на пике нагрузки.

В соответствии с законодательством РФ и локальными актами НМИЦ им. В. А. Алмазова проведение ретроспективного когортного исследования не требует разрешения Этического комитета. Исследование отражает повседневную клиническую практику в рамках клинических рекомендаций по ведению пациентов с ЛГ [1][9]. Идентифицируемая информация о пациенте не была представлена в исследовании.

Статистический анализ. Демографические, клинические данные, показатели КПНТ, КПКС, ЭхоКГ и лабораторные данные сравнивали между больными ИЛАГ и ХТЭЛГ, а также между живыми и умершими пациентами в группе пациентов с ИЛАГ. Числовые показатели с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического значения (M) и стандартной ошибки (m); числовые показатели с распределением, отличным от нормального, — как медиана (Me) и интерквартильный размах (Q25; Q75). Для сравнения количественных данных двух независимых выборок использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения категориальных показателей применяли критерий χ² и точный двусторонний тест Фишера. Для оценки связей между анализируемыми параметрами был применен линейный корреляционный анализ. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Анализ выживаемости проводился с использованием кривых Каплана-Мейера и логарифмического рангового критерия для сравнения распределения выживаемости между пациентами. С помощью унивариантного регрессионного анализа Кокса оценивалась взаимосвязь исследуемых показателей с выживаемостью. Учитывая небольшую популяцию пациентов, множественный регрессионный анализ не проводили.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS Statistics 23.0 (USA).

Результаты

Пациенты с ИЛАГ были достоверно моложе по сравнению с больными ХТЭЛГ, с преобладанием пациентов женского пола. Все пациенты на момент выполнения КПНТ находились в III функциональном классе (ВОЗ) (таблица 1). У 93,3% больных ХТЭЛГ был выявлен долевой и/или сегментарный уровень поражений ЛА. VE/VCO₂ составил — 70,6±0,8 в общей группе. При этом у 43,8% пациентов его значение было >44, а у 56,3% не определялся в связи с очень высокими значениями. По средним значениям VE/VCO₂ больные ИЛАГ и ХТЭЛГ не различались.

Уровень NT-proBNP был достоверно выше у пациентов с ИЛАГ. У пациентов с ХТЭЛГ отмечено увеличение индекса объема левого предсердия и большие значения конечного диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) по сравнению с пациентами с ИЛАГ. Достоверных различий в показателях, характеризующих состояние правого желудочка (ПЖ), не выявлено. Однако у всех пациентов с ИЛАГ нумеристически соотношение ПЖ и ЛЖ было бóльшим по сравнению с больными ХТЭЛГ (χ²=4,1, р=0,04).

Величины сердечного индекса и насыщения кислородом (сатурации) смешанной венозной крови (SvO₂), которые традиционно рассматриваются в качестве предикторов неблагоприятного прогноза, были сопоставимы в исследуемых группах. Вместе с тем, ЛСС и SpO₂ были более высокими у больных ИЛАГ, тогда как ДЗЛА и центральное венозное давление были значительно выше у пациентов с ХТЭЛГ. Выявлена тенденция к повышению среднего ДЛА у больных ИЛАГ (р=0,06). В обеих группах пациентов сердечный индекс и SvO₂ были значительно снижены: ≤2,0 л/мин/м² и SvO₂ <60%, соответственно. По сравнению с ИЛАГ у больных ХТЭЛГ чаще регистрировались более высокие значения центрального венозного давления и более низкий уровень SvO₂.

Показатели спирометрии и бодиплетизмографии находились в пределах референтных значений и достоверно не различались между анализируемыми группами. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода была умеренно снижена как у больных ИЛАГ, так и ХТЭЛГ — 52,3±5,34 и 64,1±3,3%, соответственно (р>0,1).

Пиковое потребление кислорода, уровень АП, ΔVO₂/ΔW в обеих группах были снижены относительно должных значений. У пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ регистрировался нефизиологичный прирост сердечного выброса, что характеризовалось низким значением VO₂/ЧСС и ускоренным приростом ЧСС. Легочный резерв был сохранен у подавляющего большинства пациентов, при том, что у всех пациентов наблюдалась гипервентиляция при нормальном паттерне дыхания. Вместе с тем, SpO₂ на пике ФН достоверно снижалась у всех исследуемых пациентов. Однако степень десатурации при ФН была выше у больных ИЛАГ по сравнению с пациентами с ХТЭЛГ. Кроме того, у больных ИЛАГ соотношение VD/VT на пике ФН было больше, чем у больных ХТЭЛГ. Наряду с этим для больных ИЛАГ было характерно меньшее снижение ∆VD/VT при ФН, чем при ХТЭЛГ (таблица 2).

При проведении корреляционного анализа наиболее важные взаимосвязи установлены между величиной сердечного индекса и такими параметрами КПНТ, как VO₂/ЧСС и VE/VCO₂ (таблица 3). Разнонаправленность корреляционных связей у пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ между другими гемодинамическими показателями и параметрами КПНТ можно объяснить различиями в патогенезе заболеваний и ограниченностью исследуемых выборок.

При анализе общей выборки пациентов с ЛГ методом линейного регрессионного анализа установлено, что показатель VE/VCO₂ тесно связан с величиной сердечного индекса (r²=0,2, p=0,003), среднего ДЛА (r²=0,3, p=0,008), соотношением ПЖ и ЛЖ (r²=0,5, p=0,001), амплитудой движения кольца трикуспидального клапана как маркера систолической дисфункции ПЖ (r²=0,4, p=0,001); в то же время величина VO_2peak находилась в зависимости от ЛСС и среднего ДЛА (r²=0,2; p=0,04) и (r²=0,6; p=0,001), соответственно.

В группе пациентов с ИЛАГ длительность заболевания от появления симптомов до выполнения КПНТ составляла 2,6±0,4 года (6 мес.; 7 лет). За период наблюдения с 2008 по 2021гг в группе пациентов ИЛАГ (n=18) умерли 10 (62,5%) больных, с двумя пациентами контакт потерян. Основной причиной летальных исходов стало прогрессирование заболевания с развитием тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточности. Умершие пациенты с ИЛАГ отличались большей длительностью заболевания — 9,1±1,1 vs 5,6±1,3 года (р=0,03), более высокими цифрами среднего ДЛА — 69,5±3,5 vs 55,3±2,9 мм рт.ст. (р=0,01) и более низкой диффузионной способностью легких — 43,1±5, vs 66,5±12,3% (р=0,04) по сравнению с живыми.

В группе пациентов с ХТЭЛГ длительность заболевания от появления симптомов до выполнения КПНТ составляла 5,5±0,6 года (12 мес.;10 лет). За период наблюдения с 2006 по 2022гг умерли 4 (13,3%) пациента. Периоперационные осложнения (n=2) и прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности (n=2) были причинами смерти у 4 пациентов с ХТЭЛГ. В остальных случаях (n=26, 86,7%) всем пациентам успешно выполнено хирургическое лечение ХТЭЛГ (тромбэндартерэктомия и/или баллонная ангиопластика).

Пациенты с ХТЭЛГ имели лучшую выживаемость (р=0,08) по сравнению с больными ИЛАГ: на 1 год — 89 vs 83%, на 3 года — 84 vs 65%, на 5 лет — 73 vs 35%, на 7 лет — 55 vs 36%, соответственно (рисунок 1).

По данным унивариантного регрессионного анализа у пациентов с ИЛАГ выявлена взаимосвязь возраста, VO_2peak, дыхательного резерва и VO₂ на АП с выживаемостью (таблица 4). Однако отношение шансов (odds ratio, OR) в полученных корреляционных взаимосвязях близко к 1,0. Не выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями ЭхоКГ, бодиплетизмографии, диффузионной способности легких и выживаемостью у пациентов с ИЛАГ, что, вероятно, связано с небольшим объемом выборки и включением пациентов с критериями исходно высокого риска по КПНТ.

Обсуждение

Оценка прогноза заболевания имеет важное значение в клинической практике для выбора адекватной тактики лечения. КПНТ признан объективным методом оценки резервных возможностей сердечно-сосудистой и легочной систем, степень снижения которых определяет тяжесть и прогноз больных с ЛГ. Согласно клиническим рекомендациям, критериями неблагоприятного прогноза у больных с прекапиллярной ЛГ по результатам КПНТ являются VO_2peak <11 мл/мин/кг и VE/VCO₂ >44 [1][9]. По мнению большинства исследователей, VE/VCO₂ — более объективный показатель неблагоприятного прогноза, т.к. его величина не зависит от мотивации пациента в отличие от VO_2peak, а определяется метаболическим профилем и резервными возможностями сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Ранее нами установлена прямая связь между показателями КПНТ и степенью тяжести ЛГ [6]. Отмечено, что VE/VCO₂ увеличивается, а VO_2peak, VO₂ на АП, VO₂/ЧСС и PETCO_2peak (парциальное давление углекислого газа в конце выдоха) ΔVO₂/ΔW снижаются по мере прогрессирования ЛГ. Особенностью настоящего исследования стало включение пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ с вентиляторным эквивалентом по диоксиду углерода >44 в попытке выявить сходство и различие двух нозологических форм прекапиллярной ЛГ. Установлено, что в обеих группах величина VE/VCO₂ была ассоциирована с такими прогностическими маркерами, как величина сердечного индекса, соотношение базальных размеров ПЖ и ЛЖ, а также амплитуда движения кольца трикуспидального клапана. Таким образом, подтверждена связь между VE/VCO₂ и функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы как у пациентов с ИЛАГ, так и ХТЭЛГ.

Сравнительный анализ результатов ЭхоКГ и КПКС у больных ИЛАГ и ХТЭЛГ показал, что пациенты с ИЛАГ имели более высокий уровень ЛСС и нумеристически более высокий уровень среднего ДЛА. В совокупности с компримированным ЛЖ это свидетельствует о большей степени поражения артериального русла МКК и, соответственно, ремоделирования правых камер сердца по сравнению с пациентами с ХТЭЛГ. У пациентов с ХТЭЛГ значения ДЗЛА и индекс объема левого предсердия были выше, что, вероятно, можно объяснить возрастными особенностями группы и наличием сопутствующей артериальной гипертензии. Более высокие значения центрального венозного давления у пациентов с ХТЭЛГ обусловлены быстрым развитием дисфункции ПЖ как на фоне формирования микроваскулопатии, так и вследствие раннего возврата отраженной волны за счет хронической обструкции проксимальных отделов ветвей ЛА [11].

Хорошо известно, что ФН вызывает активацию резервных возможностей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также позволяет выявить нарушение транспорта и метаболизма кислорода [12-14]. В физиологических условиях увеличение доставки кислорода происходит за счет прироста сердечного выброса, минутной вентиляции, венозного возврата, уровня систолического АД, легочного кровотока, а также перераспределения кровотока к работающим мышцам, снижения ЛСС и уровня диастолического АД. Снижение доставки кислорода обусловлено неадекватным приростом сердечного выброса, нарушением вентиляторно-перфузионных отношений и диффузионной способности легких.

Результаты КПНТ у обследованных пациентов показали сопоставимое между группами уменьшение доставки кислорода, что характеризуется снижением VO_2peak, VO₂ на АП, ΔVO₂/ΔW. Неадекватная доставка кислорода при возрастающей ФН со стороны сердечно-сосудистой системы характеризовалась нефизиологическим приростом сердечного выброса, а именно, низким приростом VO₂/ЧСС, который является индексом ударного объема. Основными причинами неадекватного прироста сердечного выброса у больных ЛГ является уменьшение преднагрузки ЛЖ вследствие дилатации и снижения сократительной способности ПЖ и парадоксального движения межжелудочковой перегородки, что обуславливает уменьшение объема ЛЖ. Данный механизм снижения сердечного выброса в настоящем исследовании подтверждается корреляционной связью между VO₂/ЧСС и конечным диастолическим размером ЛЖ. Одним из механизмов компенсации сниженной вследствие сердечной дисфункции доставки кислорода является увеличение минутной вентиляции, а маркером неэффективности минутной вентиляции служит повышение VE/VCO₂. У пациентов обеих групп VE/VCO₂ был значимо повышен по сравнению с должными значениями, что отражает низкую эффективность минутой вентиляции, которая обусловлена как неадекватным приростом сердечного выброса, так и ухудшением вентиляторно-перфузионных отношений и диффузии в легких у больных прекапиллярной ЛГ.

В норме оптимальная доставка кислорода в легких при ФН происходит за счет дилатации и рекрутирования функционирующих капилляров, что сопровождается снижением ЛСС и увеличением емкости микроциркуляторного русла [13]. Ремоделирование сосудов МКК, приводящее к развитию ЛГ, нарушает перфузию вентилируемых альвеол и вентиляторно-перфузионные отношения. Об этом свидетельствует увеличение вентиляции мертвого пространства. Одним из факторов повышения VE/VCO₂ может служить снижение диффузионной способности легких, которое зарегистрировано у всех обследованных нами пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ. Дополнительным стимулом увеличения минутной вентиляции может быть гипоксемия, которая развивается вследствие ухудшения диффузии через альвеолярно-капиллярную мембрану за счет отсутствия адекватного прироста диффузионной поверхности и повышения вязкости крови в сосудах МКК на фоне ФН [15].

В настоящем исследовании у больных ИЛАГ SpO₂ на пике ФН была достоверно ниже, а степень десатурации значимо выше по сравнению с пациентами с ХТЭЛГ. Кроме того, только у пациентов с ИЛАГ было выявлено отсутствие снижения вентиляции мертвого пространства при возрастающей ФН. Подобный паттерн дыхания свидетельствует о более выраженных нарушениях вентиляторно-перфузионных отношений у больных ИЛАГ по сравнению с пациентами с ХТЭЛГ. Установлено, что соотношение VD/VT на пике ФН ассоциировано с высокими цифрами центрального венозного давления и сниженной SpO₂ по данным пульсоксиметрии. С учетом более выраженной структурно-функциональной перестройки сердца и тяжести поражения артериального русла МКК у больных ИЛАГ можно предположить, что компенсаторные возможности сердца и легких уже задействованы в покое и, соответственно, ограничены в условиях ФН, определяя выраженность нарушений газообмена.

Возможно, ключевое значение, определяющее особенности декомпенсации у больных ИЛАГ и ХТЭЛГ с неблагоприятным прогнозом, имеют различия в количестве, скорости и морфологии ремоделирования ЛА. У пациентов с ИЛАГ при патоморфологических исследованиях выявляют генерализованное поражение мелких ЛА, что и обуславливает высокое ЛСС и значимое ухудшение вентиляторно-перфузионных отношений. А быстрое прогрессирование легочной васкулярной болезни у пациентов с ИЛАГ приводит к тяжелому дезадаптивному ремоделированию ПЖ. В патогенезе ХТЭЛГ первичную роль играет механическая обструкция вследствие нарушения лизиса тромботических масс в ЛА крупного и среднего калибра и в меньшей степени ремоделирование более мелких артерий, которое выражено в различной степени и развивается отсроченно [4].

Ограничения исследования. Небольшой объем выборки и включение пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ с критериями исходно высокого риска по данным КПНТ не позволил оценить прогностическую ценность различных параметров КПНТ в зависимости от варианта ЛГ.

Заключение

Достоверная корреляционная взаимосвязь VE/VCO₂ с гемодинамическими параметрами высокого риска, структурно-функциональными показателями ПЖ у пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ подтверждает возможность использования КПНТ для определения степени тяжести и оценки прогноза различных вариантов ЛГ.

Использование КПНТ при динамическом наблюдении пациентов с ИЛАГ и ХТЭЛГ для оценки эффективности лечения и стратификации риска летальности может быть ценным неинвазивным методом, который нуждается в дальнейшем исследовании в сопоставлении с показателями КПКС и другими установленными детерминантами прогноза.

Более тяжелые нарушения газообмена в легких, регистрируемые при КПНТ у пациентов с ИЛАГ по сравнению с больными ХТЭЛГ, свидетельствуют о различиях в патогенезе двух заболеваний.

Несмотря на неблагоприятный по данным КПНТ прогноз больных ХТЭЛГ, хирургическое и эндоваскулярное лечение положительно влияло на выживаемость пациентов.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ, соглашение № 23-15-00-318.