Обратное ремоделирование миокарда по данным магнитно-резонансной томографии сердца на фоне применения дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и фибрилляция предсердий (ФП) являются одними из наиболее распространенных заболеваний в популяции, каждое из которых вносит существенный вклад в смертность, частоту госпитализаций, а также качество жизни пациентов. В свою очередь, при их сосуществовании, риск фатальных исходов значительно увеличивается [1][2]. Оба заболевания имеют сходные факторы риска и патофизиологическое взаимодействие, что усугубляет, взаимно отягощает их течение и прогноз [3]. Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 типа (иНГЛТ2) является перспективной терапевтической стратегией при ХСН, поскольку их положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы было подтверждено в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовании DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) дапаглифлозин снижал смертность от сердечно-сосудистых причин на 18% и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 30% у пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ); в исследовании EMPEROR-REDUCED (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction) было показано, что эмпаглифлозин оказывает аналогичное действие [4][5].

На основании значимых результатов рандомизированных исследований иНГЛТ2 были включены в клинические рекомендации по лечению сердечной недостаточности во всем мире [6][7]. Помимо улучшения прогноза иНГЛТ2 оказывают и другие положительные эффекты у пациентов с ХСН. Так, в проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events — Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом (СД) дапаглифлозин снижал риск развития ФП и трепетания предсердий на 19% [8].

К механизмам, которые способствуют снижению неблагоприятных исходов ХСН при применении иНГЛТ2 относятся повышение натрийуреза, снижение преднагрузки и постнагрузки [9]. Однако оказывают ли данные препараты влияние на структуру и функцию сердца, остается важным клиническим вопросом, требующим изучения. Ремоделирование сердца является ключевым механизмом развития и прогрессирования ХСН и связано с неблагоприятными клиническими исходами, тогда как процессы его обратного развития обычно сопровождаются снижением симптоматики, улучшением качества жизни и меньшим риском госпитализации или смерти [10]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что иНГЛТ2 уменьшает ремоделирование сердца. В исследовании SUGAR-DM-HF (Studies of Empagliflozin and Its Cardiovascular, Renal and Metabolic Effects in Patients With Diabetes Mellitus, or Prediabetes, and Heart Failure), проведенном у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ и СД 2 типа, прием иНГЛТ2 был сопряжен со значительным уменьшением объемов ЛЖ по сравнению с плацебо [11]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является наиболее информативным методом диагностической визуализации для оценки структуры и функции заболеваний сердца [12]. Отмечается, что позднее усиление гадолинием по МРТ сердца может отражать фиброз миокарда, а также размеры фиброза [13].

Цель настоящего исследования — оценить влияние дапаглифлозина на процессы ремоделирования по данным МРТ сердца у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ и ФП.

Материал и методы

В исследовании участвовало 60 пациентов, наблюдавшихся в ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. Пациенты включались в исследование в соответствии со следующими критериями:

1) наличие ХСН II-III функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association), со сниженной ФВ ЛЖ (≤40%);

2) возраст >18 лет;

3) наличие ФП пароксизмальной или постоянной формы;

4) отсутствие клинических признаков декомпенсации ХСН в течение последних 30 дней до включения;

5) прием медикаментозной терапии ХСН, в составе ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторов (АРНИ)/ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β-адреноблокаторов и антагонистов минералкортикоидных рецепторов (АМКР) в течение, как минимум, 3 мес.;

6) подписанное информированное согласие пациента.

В исследование не включали пациентов, имевших абсолютные и относительные противопоказания к проведению МРТ сердца с контрастированием (имплантированный кардиостимулятор или другие устройства, металлические клипсы на сосудах мозга, металл внутри черепа, беременность, клаустрофобия, аллергия на гадолиниевые контрастные препараты), а также перенесшие в течение предыдущих 90 дней инфаркт миокарда, или чрескожное коронарное вмешательство, или операцию на сердце, имеющие клинически значимые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²). Не включались также пациенты с СД 2 типа.

Все пациенты получали терапию ХСН согласно действующим рекомендациям [6]: иАПФ/АРНИ, β-адреноблокаторы, АМКР в максимально переносимых дозировках, как минимум, в течение 3 мес. В дизайне настоящего исследования использован метод случайной простой выборки, с помощью случайных процедур (таблица случайных чисел) из репрезентативной выборки-основы были составлены две группы пациентов. Первой группе (группа 1) в дополнение к получаемой терапии был назначен дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут. Пациенты второй группы (группа 2), получавшие только тройную терапию ХСН, составили группу сравнения).

Всем больным исходно и через 6 мес. были выполнены следующие исследования: 12-канальная электрокардиография, трансторакальная эхокардиография, суточное мониторирование электрокардиограммы, МРТ сердца с контрастированием, определение концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), тест-6 минутной ходьбы, оценка качества жизни по данным Миннесотского опросника.

МРТ сердца с контрастированием выполнялось на МР-томографе с напряженностью поля 1,5 Тл Siemens Magnetom Aera (Германия). Протокол МРТ включал мультифазные последовательности TrueFISP в режиме кино-петли в 2-камерной и 4-камерной проекциях по длинной оси ЛЖ с толщиной среза 6 мм, а также по короткой оси с толщиной среза 8 мм. Количество срезов по короткой оси подбиралось таким образом, чтобы обеспечить охват всей полости ЛЖ.

МРТ сердца с отсроченным контрастированием выполнялось с помощью последовательностей "инверсия-восстановление", а также программ PSIR с толщиной среза 3 мм после подбора оптимального значения времени инверсии для достижения наилучшего контраста между миокардом и фиброзом. Постконтрастные программы проводились через 10 мин от введения гадолиниевого препарата, содержащего гадодиамид в дозировке 0,3 мл/кг веса пациента.

Конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО) и ФВ ЛЖ рассчитывалась суммационным методом на основании полуавтоматического оконтуривания полости в систолу и диастолу на каждом из срезов кино-МРТ по короткой оси ЛЖ с помощью программного обеспечения Philips Intellispace Portal (Нидерланды). Объемы левого (ЛП) и правого предсердий определялись методом "площадь-длина" на изображениях 2-камерной и 4-камерной проекций по длинной оси ЛЖ.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 26.

Оценка нормальности распределения производилась по критерию Шапиро-Уилка. Описательная статистика представлена следующим образом: при нормальном распределении — среднее значение (M), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал (ДИ), при распределении, отличном от нормального, — медиана (Me), интерквартильный размах (Q25-Q75).

Различия между группами по количественным признакам описаны с помощью t-критерия Стьюдента при нормальном распределении и критерия Манна-Уитни при распределении, отличном от нормального.

Сравнение связанных совокупностей проводилось с использованием парного t-критерия при нормальном распределении, критерия Уилкоксона при распределении, отличном от нормального.

Статистически значимыми считались результаты при p<0,05.

Проведение клинического исследования одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, протокол № 282 от 03 октября 2022г.

Результаты

Наблюдение пациентов проводилось амбулаторно на базе ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1, из которой видно, что по исходным данным обе группы были сопоставимы.

Медикаментозная терапия на момент включения в исследование представлена в таблице 2, из которой следует, что по составу медикаментозной терапии при включении в исследование различий между исследуемыми группами не было.

По основным изучаемым параметрам МРТ сердца пациенты обеих групп исходно были сопоставимы (таблица 3), статистически значимых различий установлено не было (p>0,05 для всех).

В исследуемой когорте за период наблюдения продолжительностью 6 мес. из 60 человек скончался 1 (3%) пациент из группы 2 (группа сравнения). Установленная причина — внезапная сердечная смерть. Частота госпитализаций в исследовании была низкой и составила 6,6% (1 госпитализация в группе пациентов, получавших дапаглифлозин, и 3 — в группе сравнения). На фоне приема дапаглифлозина отмечался единичный случай инфекции мочевыводящих путей, которая была купирована приемом фосфомицина и не потребовала отмены препарата. Случаев развития острой почечной недостаточности и снижения скорости клубочковой фильтрации <20 мл/мин/1,73 м² не зарегистрировано. В одном случае в группе приема дапаглифлозина зарегистрирован случай симптомной гипотонии, разрешившийся после снижения дозы диуретиков.

В течение наблюдения в группе 1 отмечена положительная динамика клинического состояния пациентов: количество пациентов III ФК снизилось с 18 до 15, II ФК увеличилось с 12 до 15, р=0,001. В группе 2 значимого изменения ФК ХСН не произошло: количество пациентов II ФК снизилось с 16 до 13, III ФК — с 14 до 16 (р>0,05).

В динамике уровень NT-proBNP в группе дапаглифлозина (группа 1) снизился с 1733,5 [ 1156-2405] до 633 [ 240-1122] пг/мл (р=0,001), в группе сравнения (группа 2) с 1737 [ 783-2091] до 1607 [ 469-2011] пг/мл (p=0,07). При сравнении показателей в группах через 6 мес. получены статистически значимые различия (р=0,002). 

По данным МРТ в группе пациентов, получавших в течение 6 мес. дапаглифлозин, наблюдались статистически значимые изменения показателей ремоделирования миокарда — уменьшение объемных и линейных показателей параметров сердца и статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ (рисунок 1).

В группе сравнения через 6 мес. статистически значимо увеличились показатели КДО и КСО (p<0,05), ФВ ЛЖ и объем ЛП значимо не изменились (рисунок 2).

Исходно и через 6 мес. наблюдения группы значимо различались по ФВ ЛЖ (показатель был выше в группе 1), а также по конечно-систолическому размеру и ЛП (показатель был ниже в группе 1) (p<0,05 для всех), по остальным показателям (конечно-диастолический размер, КСО, КДО) различий между группами не было.

Наглядные различия в динамике ремоделирования миокарда у пациентов на фоне приема дапаглифлозина и в группе сравнения представлены на рисунках 3 и 4.

В ходе исследования был проведен анализ массы миокарда ЛЖ у пациентов обеих групп. Масса миокарда на момент поступления в группе 1: 156,5 (130-180) г, в группе 2: 172 (148-184) г (различий между группами не было — p=0,277). Масса миокарда через 6 мес. в группе 1: 109 (98-145) г, в группе 2: 170 (150-184) г (статистически значимые различия между группами — p<0,001). В группе 1 различия исходно и через 6 мес. были статистически значимы (p<0,001), тогда как в группе 2 статистически значимые различия отсутствовали (p=0,632).

Повышение ФВ ЛЖ по данным МРТ на фоне применения дапаглифлозина было сопряжено со снижением уровня NT-proBNP, наблюдалась обратная значимая корреляция: r=-0,363 (p=0,049) (рисунок 5).

Обсуждение

Сочетание ХСН и ФП имеет широкую распространенность и неблагоприятный прогноз. Возникновение и прогрессирование ХСН у пациентов с ФП, также, как и развитие ФП у пациентов с ХСН тесно связаны с изменением структуры и геометрии ЛЖ. Ремоделирование является результатом повреждения миоцитов, гибели клеток и фиброза [14]. Таким образом, процессы обратного ремоделирования сердца могут служить ключом к прерыванию порочного круга прогрессирования ХСН и ФП. МРТ сердца является эталонным исследованием для оценки объемов желудочков и сократительной способности миокарда [12].

В проведенном нами исследовании изучено влияние применения дапаглифлозина на процессы обратного ремоделирования у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ и ФП. В результате получено значительное увеличение ФВ ЛЖ, а также снижение линейных и объемных параметров камер сердца по сравнению с показателями в группе, получавшей терапию ХСН без иНГЛТ2.

В исследовании REFORM (Research Into the Effect of SGLT2 Inhibition on Left Ventricular Remodeling in Patients With Heart Failure and Diabetes Mellitus) использовали МРТ сердца для оценки влияния дапаглифлозина на ремоделирование ЛЖ у пациентов с СД 2 типа [15]. Однако это исследование не выявило какого-либо преимущества дапаглифлозина в отношении динамики параметров ЛЖ у таких пациентов. Одной из возможных причин этого явилось то, что в исследование были включены пациенты с исходным средним значением ФВ ЛЖ 45% и большинство пациентов были отнесены к I или II ФК ХСН. В нашем исследовании пациенты имели исходное значение ФВ ЛЖ <40% и II-III ФК, а также ФП. Различия в полученных данных могут указывать на то, что чем тяжелее сердечная недостаточность, тем бóльшую роль дапаглифлозин может играть в обратном ремоделировании ЛЖ. ФП влияет на процессы фиброзирования миокарда и существенно ускоряет патологическое ремоделирование при ХСН. Возможно, именно у пациентов с ФП дапаглифлозин будет иметь бóльшую эффективность в снижении размеров и повышении сократительной способности миокарда.

В исследовании SUGAR-DM-HF также применялся метод МРТ для оценки ремоделирования миокарда на фоне приема иНГЛТ2 у пациентов с ХСН и СД 2 типа. В этой работе применение эмпаглифлозина по сравнению с плацебо снижало индекс КСО ЛЖ на 6,0 (95% ДИ: от -10,8 до -1,2) мл/м² (p=0,015) [11].

Согласно результатам исследований, иНГЛТ2 оказывают положительное влияние на прогноз пациентов с ХСН вне зависимости от наличия или отсутствия СД 2 типа [4, 5]. В нашей работе не участвовали пациенты с СД 2 типа. Результаты, сходные с полученными нами, были продемонстрированы в исследовании ЕМPA-TROPUSM (Are the "Cardiac Benefits" of Empagliflozin Independent of Its Hypoglycemic Activity?), куда включались пациенты со сниженной ФВ ЛЖ без СД 2 типа [16]. Назначение эмпаглифлозина в этом исследовании ассоциировалось со значительным снижением КДО ЛЖ (р<0,001) и КСО ЛЖ (р<0,001), уменьшением массы ЛЖ (р<0,001) и сферичности ЛЖ, а также улучшением ФВ ЛЖ (р<0,001) по данным МРТ сердца. В отличие от данной работы, в наше исследование включались только пациенты с ФП.

В настоящем исследовании зарегистрировано статистически значимое снижение объема ЛП (от 48 до 44 мм, р=0,001) при применении дапаглифлозина в динамике и по отношению к группе сравнения при 6-мес. наблюдении. В большинстве исследований, изучавших изменение объемных параметров сердца на фоне иНГЛТ2, данный показатель не представлен. Для пациентов с ХСН снижение объема ЛП имеет большое значение и может служить одним из механизмов замедления прогрессирования и профилактики развития ФП. В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании DECLARE-TIMI 58 отмечалось снижение риска развития ФП и трепетания предсердий при приеме дапаглифлозина, однако динамика объема ЛП в данном исследовании не изучалась [8]. Однако можно предположить, что снижение риска возникновение ФП на фоне приема иНГЛТ2 может быть связано с изменением объема ЛП.

Масса миокарда ЛЖ является одним из ключевых параметров для оценки заболеваний сердца, а также одним из важных показателей ремоделирования желудочка. В исследовании ЕМPA-HEART CardioLink-6 (Effects of Empagliflozin on Cardiac Structure in Patients With Type 2 Diabetes) по данным МРТ сердца было подтверждено значительное снижение массы миокарда ЛЖ, которое не было связано с изменениями артериального давления (2,6 vs 0,01 г/м²; 95% ДИ: от -5,9 до -0,81 г/м²; р=0,01) [17], в нашем исследовании были получены аналогичные результаты на фоне применения дапаглифлозина: от 156,5 (130-180) до 109 (98-145) г (р=0,001) у пациентов c ХСН со сниженной ФВ ЛЖ и ФП, независимо от наличия СД. Снижение массы миокарда также может быть одним из механизмов, посредством которого иНГЛТ2 снижают риск сердечно-сосудистой смерти и частоту госпитализаций по поводу ХСН.

В нашем исследовании отмечены как увеличение ФВ ЛЖ, так и статистически значимое снижение уровня NT-proBNP. Результаты метаанализа 18 рандомизированных клинических исследований с участием 23 953 пациентов показывают, что лечение иНГЛТ 2 снижает уровень NT-proBNP на 136,03 пг/мл и улучшает ФВ ЛЖ на 2,79% в общей популяции [18]. Также в исследовании EMPEROR-Reduced у пациентов со стабильной ХСН со сниженной ФВ ЛЖ снижение маркера наблюдалось на протяжении многих месяцев, что, по предположению авторов, связано с обратным ремоделированием ЛЖ [5].

Ограничения исследования. В настоящем исследовании принимали участие пациенты с диагностированной ФП. Открытый дизайн исследования.

Заключение

Применение иНГЛТ2 является важнейшей составляющей оптимальной медикаментозной терапии ХСН. У пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ и ФП терапия дапаглифлозином способствует процессам обратного ремоделирования миокарда и повышению сократительной способности сердца.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.