Факторы кардиометаболического риска, метаболический профиль и композиционный состав тела у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным заболеванием печени во всем мире [1-3]. Частота встречаемости варьирует в зависимости от пола, географического региона и метода диагностики [4]. Хотя кардиометаболические факторы связаны с риском развития НАЖБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями, остаются неясными точные механизмы взаимосвязи между этими заболеваниями [5]. Кроме того, у пациентов с более чем одним метаболическим фактором повышен риск прогрессирования НАЖБП [6]. Взаимосвязь различных метаболических путей, в т.ч. связанных с обменом липидов, жирных кислот, гликолизом и резистентностью к инсулину с НАЖБП сложна. Инсулинорезистентность является ключевым механизмом формирования метаболического синдрома и в настоящее время признана наиболее распространенным фактором риска развития НАЖБП и атерогенной гиперлипидемии. Системная инсулинорезистентность приводит к потере инсулинозависимого усвоения глюкозы. Печеночная резистентность характеризуется тем, что инсулин не подавляет выработку глюкозы в печени, а продолжает стимулировать липогенез, что приводит к гипергликемии, гиперлипидемии, стеатозу печени и сахарному диабету 2 типа [7-9].

Оценка композиционного состава тела является важным показателем здоровья, состояния питания и физической подготовки человека [10]. Взаимосвязь между НАЖБП и композиционным составом тела среди молодых остается недостаточно изученной. Метод биоэлектрической бодиимпедансометрии является распространенным методом измерения композиционного состава тела [11]. Поэтому целью настоящего исследования явилось сравнение факторов кардиометаболического риска, показателей углеводного и липидного обмена, а также композиционного состава тела у молодых лиц с НАЖБП и без НАЖБП.

Материал и методы

В обсервационное исследование по типу "случай-контроль" вошли 100 человек: группа 1 ("случаи") включала 50 молодых лиц, имеющих НАЖБП; группа 2 ("контроли") состояла из 50 молодых лиц, не имеющих НАЖБП. Все исследуемые относились к государственному автономному учреждению здравоохранения "Городская клиническая больница № 11 г. Челябинска" по месту жительства или прикрепления и подлежали ежегодной диспансеризации в период 2020-2022гг.

Критерии включения: возраст от 18 до 44 лет; подписанное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: установленные эндокринологические заболевания (включая сахарный диабет 1 и 2 типа); заболевания печени (хронические гепатиты, цирроз печени любой этиологии) и почек; сердечно-сосудистые заболевания (гипертоническая болезнь III стадии, включая ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторную ишемическую атаку, наличие атероматозных бляшек при визуализации (стеноз ≥50%), сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий); онкологические заболевания за последние 5 лет; постоянный прием лекарственных препаратов в течение 12 мес. до включения в исследование (антигипертензивные препараты, гиполипидемические средства, гипогликемические средства, комбинированные гормональные контрацептивы — у женщин); беременность и период лактации.

Гипертоническая болезнь I стадии (4 человека) и II стадии (2 человека) была выявлена в группе пациентов с НАЖБП на этапе отбора. В группе контроля только у 3 человек был поставлен диагноз гипертоническая болезнь I стадии. При этом пациенты обеих групп не предъявляли жалоб и не принимали антигипертензивные препараты на постоянной основе до момента включения в исследование.

Диагноз НАЖБП устанавливался в соответствии с клиническими рекомендациями Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени (2022) [12]. Диагноз артериальной гипертензии, основные дефиниции факторов риска, определяющих сердечно-сосудистый риск и стадию заболевания у пациентов с артериальной гипертензией, устанавливались в соответствии с клиническими рекомендациями Российского кардиологического общества (2020) [13].

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России (протокол № 1 от 17.01.2020, № 1 от 11.01.2024).

Всем исследуемым проводился забор венозной крови после ночного голодания (не <8 ч). Метаболические показатели крови — общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицериды (ТГ), аланинтрансаминаза, аспарагинтрансаминаза, глюкоза крови натощак, инсулин, мочевина и креатинин — определяли с использованием наборов реактивов ("Вектор-Бест", Россия) на автоматическом биохимическом анализаторе "Biochem Analette" (High Technology, США) в биохимическом отделе центральной научно-исследовательской лаборатории Южно-Уральского государственного медицинского университета г. Челябинска. Уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) рассчитывали по формуле Фридвальда [14].

Эластометрия и стеатометрия печени методом ультразвукового исследования высокого разрешения выполнялась в режиме реального времени с помощью эластографии сдвиговой волной с цветовым картированием жесткости тканей на ультразвуковом аппарате Samsung RS80A (Южная Корея) линейным датчиком и 2D-SWE-эластографии на ультразвуковом аппарате Aixplorer (Supersonic Imagine, Франция). Технология сдвиговой волной с применением форсированного импульса акустической радиации (ARFI-эластометрия) с измерением показателя Emean (модуль Юнга) по 10 бессосудистым зонам в сегментах правой доли печени позволяет визуализировать и количественно оценивать жесткость ткани в режиме реального времени. В основе методики ARFI лежит оценка жесткости биологических тканей путем измерения скорости распространения сдвиговой волны [15]. Использовались следующие пороговые значения, указывающие на фиброз: нормальная функция (F0) <5,7; дисфункция (F1) <8,0; фиброз присутствует (F2 или F3) >8,0; цирроз печени (F4) >17 [16]. Стеатометрия использовалась для оценки содержания жира в печеночных клетках на основании коэффициента затухания ультразвуковой волны по методике HRI (hepato-renal index, печеночно-почечный индекс). Для диагностики НАЖБП использовались следующие критерии HRI: S.0 (отсутствие стеатоза) <1,3; S.1 (легкий стеатоз) — 1,3-1,95; S.2 (умеренный стеатоз) — 1,96-2,25; S.3 (выраженный стеатоз) — 2,26 и более [17]. С помощью вибрации происходила генерация коэффициента затухания звуковой волны CAP (CAP — Controlled attenuation parameter). Коэффициент затухания звуковой волны оценивался по следующей шкале: S.0 (отсутствие стеатоза) при CAP <238 дБ/м, S.1 (легкий стеатоз) при CAP =238-259 дБ/м, S.2 (умеренный стеатоз) при CAP =260-291 дБ/м и S.3 (выраженный стеатоз) при CAP ≥292 дБ/м [18].

Рост и вес тела измерялись у участников, одетых в легкую одежду и без обуви. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле ИМТ+вес (кг)/рост (м²). Окружность талии (ОТ) измеряли посередине между нижним краем наименее пальпируемого ребра и верхней частью гребня подвздошной кости с помощью сантиметровой ленты. Окружность бедер (ОБ) измеряли в самой широкой части ягодиц так, чтобы лента была параллельна полу. Композиционный состав тела определялся с помощью с помощью сегментарного многочастотного электрического биоимпеданса Inbody 370 (InBody, Сеул, Южная Корея). Данные импеданса включали оценку общей жировой массы тела, безжировой массы, оценку висцерального жира, массу скелетных мышц, уровень базального метаболизма. Импеданс туловища, рук и ног измерялся отдельно с использованием тетраполярной 8-точечной тактильной электродной системы, которая применяла 6 частот (1, 5, 50, 250, 500 и 1000 кГц). Чтобы стандартизировать процедуру тестирования, участникам было предложено воздерживаться от тяжелой физической активности за 24 ч и приема пищи за 3 ч до оценки [19].

Пакет программ Medcalc Version 22.021 (Бельгия) и IBM SPSS Statistics (версия 19) использовался для статистического анализа. Данные измерений представлялись в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25-Q75]) в случае распределения, отличного от нормального, с использованием U-критерия Манна-Уитни при сравнении двух независимых выборок, среднего значения и среднеквадратичного отклонения (M±SD) при нормальном распределении со сравнением средних величин с помощью t-критерия Стьюдента. Качественные данные представлены в процентах, для сравнения использовались критерии χ² Пирсона и Фишера. Отношение шансов (OR — odds ratio) с 95% доверительным интервалом (ДИ) рассчитывалось с использованием 4-польной таблицы. Оценка силы взаимосвязи между количественным показателями, имеющими распределение, отличное от нормального, проводилась с применением коэффициента корреляции Спирмена. Значения p<0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Средний возраст составил в группе НАЖБП 38 [ 34-40] лет, в группе без НАЖБП — 34,5 [ 28-38] лет, p=0,004. Клинические характеристики и композиционный состав тела пациентов с НАЖБП и без НАЖБП представлены в таблице 1.

Величины ИМТ, ОТ и соотношения ОТ/ОБ оказались выше у молодых с НАЖБП в сравнении с группой без НАЖБП. У этих пациентов выявлялись более высокие сывороточные значения ТГ и более низкие значения ХС ЛВП. Были выявлены также существенные различия в композиционном составе тела, такие как общая жировая масса тела, безжировая масса, содержание висцерального жира, масса скелетных мышц и уровень базального метаболизма с их значимым повышением среди молодых с НАЖБП в сравнении с таковыми без НАЖБП. Различий по величинам систолического и диастолического артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений, глюкозы, инсулина, гликированного гемоглобина, общего ХС, ХС ЛНП, аланинтрансаминазы, аспарагинтрансаминазы, креатинина и мочевины между пациентами исследуемых групп обнаружено не было.

Частота выявления факторов кардиометаболического риска в исследуемых группах представлена на рисунке 1.

Наиболее распространенными факторами кардиометаболического риска у исследуемых лиц в группе с НАЖБП были избыточная масса тела/ожирение (ОR; 95% ДИ: 12,7 [ 4,9-32,7], p<0,001), отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям (ОR; 95% ДИ: 3,2 [ 1,4-7,8]; p=0,008), гиперурикемия (ОR; 95% ДИ: 5,3 [ 1,1-25,8], p=0,04), гипергликемия (ОR; 95% ДИ: 2,8 [ 0,9-8,8], (p=0,07) в сравнении с группой без НАЖБП.

Результаты оценки выраженности стеатоза при НАЖБП у молодых по данным ультразвукового исследования печени сдвиговой волной представлены на рисунке 2.

Величина коэффициента затухания звуковой волны CAP в группе с НАЖБП составила 252,5 [ 242,0-263,0] дБ/м, в группе без НАЖБП — 232,0 [ 231,8-233,0] дБ/м (p<0,001).

По данным ультразвуковой эластографии сдвиговой волной в группе с НАЖБП выявлен в большей степени S1 (легкий стеатоз), реже встречался S2 (умеренный) и S3 (тяжелый стеатоз). По данным эластометрии в группе с НАЖБП фиброз обнаружен у 3 (6%) человек, причем у 1 человека по данным стеатометрии наблюдался S3 (тяжелый стеатоз), еще у 1 — S2 (умеренный стеатоз) и лишь у 1 из группы S1 (легкий стеатоз) без достоверных различий (р=0,121).

В группе пациентов с НАЖБП выявлены прямые положительные линейные корреляции умеренной силы между содержанием висцерального жира и ОТ (r=0,312; p=0,027), концентрацией инсулина натощак (r=0,337; p=0,017), уровнем систолического АД (r=0,359; p=0,011); корреляции высокой силы обнаружены с ИМТ (r=0,793; p<0,001) и соотношением ОТ/ОБ (r=0,842; p<0,001).

Обсуждение

Более раннее начало НАЖБП связано с худшими исходами, включая риск развития рака печени [20]. Каждый третий случай смерти от хронических заболеваний печени приходится на пациентов с НАЖБП в возрасте до 30 лет [21]. Недавние изменения терминологии НАЖБП привели к введению понятия стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией, которое объединяет пять кардиометаболических факторов риска, тесно связанных с возникновением НАЖБП [22]. Большинство исследований, изучающих связь между кардиометаболическими факторами риска и НАЖБП, подтверждают идею о том, что связь между кардиометаболическими факторами риска и началом НАЖБП сильнее в возрасте до 50 лет [23-25].

В настоящем исследовании наибольшие различия были получены по частоте избыточной масса тела/ожирения, отягощенного семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям, гиперурикемии и гипергликемии в сочетании с более высокими значениями концентрации ТГ и более низкими значениями ХС ЛВП в сравнении с лицами без НАЖБП. Полученные нами данные схожи с результатами недавнего исследования He L, et al. (2024), в котором было показано, что 6 кардиометаболических факторов риска (избыточная масса тела, артериальная гипертензия, гиперурикемия, гипергликемия, снижение ХС ЛВП, повышение ТГ) вносят значительный вклад в развитие НАЖБП в любом возрасте. При этом, избыточная масса тела и высокий уровень ТГ были выделены как два наиболее значимых фактора риска. Примечательно, что низкий уровень ХС ЛВП был ассоциирован с более ранним началом НАЖБП, при этом самое высокое отношение рисков (hazard ratio, HR) наблюдалось у лиц моложе 30 лет (2,207, 95% ДИ: 1,755-2,777) по сравнению с лицами без НАЖБП [23].

Анализ композиционного состава тела позволяет оценить количество висцерального жира, который в избытке присутствует не только у пациентов с ожирением, но и у худых пациентов с НАЖБП [26][27]. В настоящем исследовании среди лиц молодого возраста с НАЖБП содержание висцерального жира, измеренное с помощью электрического биоимпеданса, положительно ассоциировалось как с антропометрическими (ОТ, ИМТ, ОТ/ОБ), так и с метаболическими показателями (содержание инсулина натощак).

Полученные результаты могут стать основной для прогнозирования риска развития НАЖБП, а исследуемые антропометрические и биохимические показатели — служить суррогатными точками эффективности программ комплексной терапии ожирения и НАЖБП у лиц молодого возраста.

Ограничения исследования. Во-первых, из-за выбранного дизайна исследования причинно-следственная связь между НАЖБП и метаболическими нарушениями у лиц молодого возраста не может быть подтверждена. Во-вторых, небольшая выборка не позволяет транслировать полученные данные на общую популяцию молодых пациентов. В-третьих, подтверждение диагноза НАЖБП было осуществлено без использования "золотого стандарта" — морфологической верификации стеатоза печени, что могло повлиять на распределение исследуемых пациентов по группам.

Заключение

Выявление кластера кардиометаболических факторов риска у лиц молодого возраста с НАЖБП имеет важное значение в клинической практике с целью раннего вмешательства, что может значимо снизить риск развития сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний и осложнений. Накопление висцерального жира тесно связано с НАЖБП и стеатозом печени, что определяет важность оценки композиционного состава тела с измерением висцерального жира. Целесообразно провести большее количество исследований у молодых пациентов, в т.ч. на разных стадиях НАЖБП, чтобы подтвердить связь между висцеральным жиром и НАЖБП на всех этапах прогрессирования заболевания, а также определить гендерные различия этих взаимосвязей.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.