Модуляция сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса: метаанализ данных российских клинических исследований

Введение

Несмотря на достижения в области фармакологических, хирургических и интервенционных стратегий лечения, сердечная недостаточность остается серьезной проблемой и тяжелым бременем для системы здравоохранения в России и во всем мире [1]. В последние десятилетия отмечается рост применения интервенционных методов лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которые представляет собой многообещающую альтернативу пациентам, у которых традиционные фармакологические методы терапии неэффективны. Доказано, что сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) улучшает качество жизни (КЖ) и показана пациентам с широким комплексом QRS ≥130 мс и при сохранении клиники ХСН [2][3]. Однако, как указано в показаниях к этой процедуре, лишь небольшая часть пациентов с ХСН являются подходящими кандидатами на СРТ, и примерно треть пациентов не отвечают на лечение [4]. По результатам шведского регистра около 70% пациентов с ХСН имеют длительность QRS <120 мс [5]. Исследование ECHO-CRT (Echocardiography Guided Cardiac Resynchronization Therapy) доказало неэффективность СРТ у пациентов с шириной комплекса QRS ≤130 мс, несмотря на наличие эхокардиографических признаков диссинхронии миокарда [6]. В настоящее время пациентам с узким комплексом QRS ≤130 мс при сохранении клинических симптомов ХСН возможна имплантация устройства для модуляции сердечной сократимости (МСС). МСС — это электрофизиологический метод лечения, в основе которого лежит нанесение двухфазного электрического импульса в абсолютно рефрактерный период фазы деполяризации кардиомиоцита, через 30 мс после обнаружения комплекса QRS [7]. Действие МСС отличается от других имплантируемых устройств (устройства для СРТ, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор) тем, что не влияет на сердечный ритм. В результате работы МСС улучшается сократительная способность миокарда, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, повышается КЖ пациентов [8].

На сегодняшний день в зарубежной литературе опубликовано 4 систематических обзора и метаанализа, посвящённых МСС. Настоящий метаанализ выполнен на основе российских клинических исследований по МСС.

Цель данной работы — объединение и анализ данных, полученных в центрах с наибольшим опытом имплантации МСС в Российской Федерации для оценки эффективности и безопасности метода.

Материал и методы

Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями протокола систематических обзоров и метаанализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols) [9]. Поиск данных проводился в базах научных публикаций PubMed и РИНЦ (российский индекс научного цитирования). Для поиска в базе данных PubMed использовали следующее ключевое слово: cardiac contractility modulation. Для поиска в базе данных РИНЦ применяли следующие ключевые слова: модуляция сердечной сократимости, кардиомодулирующая терапия. Отбор подходящих исследований для включения в настоящий систематический обзор с последующим метаанализом проводился двумя авторами независимо друг от друга; были подробно изучены абстракты и полнотекстовые статьи на соответствие критериям включения. Последний поиск данных для включения в данный анализ был проведен 10.10.2023. Критериями включения исследований в систематический обзор с последующим метаанализом были: исследования, выполненные в Российской Федерации с использованием устройства МСС (Optimizer IVs и Optimizer Smart, Impulse Dynamics, США) на мужчинах и женщинах >18 лет с ишемической и неишемической ХСН II-III функционального класса, с синусовым ритмом и различными формами фибрилляции предсердий, исследования должны были включать только российскую выборку пациентов. Проведено сравнение МСС с оптимальной медикаментозной терапией (ОМТ) ХСН, в качестве исхода были выбраны баллы по опроснику MLWHFQ (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire), результаты теста 6-минутной ходьбы (ТШХ), наличие улучшения течения ХСН, данные эхокардиографии: фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), конечно-систолический и конечно-диастолический объемы (КСО и КДО) ЛЖ, а также показатели выживаемости на сроках 12 и 24 мес.

Статистический анализ. Статистическую гетерогенность исследований оценивали с помощью критерия χ² с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех включенных в метаанализ исследованиях; также рассчитывали индекс гетерогенности I². В качестве порогового значения критерия χ² для оценки гетерогенности выбрали значение 0,1, т.е. значение р<0,1 указывает на наличие статистически значимой гетерогенности. Кроме того, результаты исследований признавали гетерогенными при значениях индекса гетерогенности I² >40%. Для обобщения результатов исследований использовали модель случайных эффектов, если была обнаружена статистически значимая гетерогенность в исследованиях (р<0,1 в тесте χ² и I² >40%), и модель фиксированного эффекта при отсутствии статистически значимой гетерогенности. Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть разной. Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дисперсия между исследованиями. В то же время, модель фиксированного эффекта подразумевает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях одинакова.

Обобщённую величину эффекта для дихотомических исходов (выживаемость, улучшение функционального класса (ФК) ХСН) вычисляли на основании отношения шансов (OR — odds ratio), взвешивание проводили методом Кохрана-Мантеля-Хензеля. Оценка эффекта для непрерывных исходов выполнена на основании нестандартизированной разницы средних, взвешивание проводили по методу обратной дисперсии, где каждая случайная величина имеет вес, обратно пропорциональный ее дисперсии, т.е. прямо пропорциональный ее точности. Публикационное смещение не оценивали в связи с малым количеством исследований, включённых в метаанализ. Метаанализ выполнен в пакете Review Manager (RevMan) 5.4.1 в соответствии с рекомендациями [9].

Результаты

В результате поиска по ключевым словам в базе данных PubMed и РИНЦ было найдено 306 публикаций; после удаления дубликатов число публикаций составило 301. Всего было найдено 5 исследований, 2 исследования исключены в связи с высокой вероятностью систематических ошибок, построенной на основании методики шкалы Ньюкасл-Оттава и в связи с отсутствием группы контроля [10] (таблица 1). Таким образом, окончательно в настоящий обзор отобрано 3 исследования согласно критериям включения. Процесс отбора релевантных исследований показан на рисунке 1.

Три включенные клинические исследования были выполнены в рамках клинических апробаций Министерства здравоохранения Российской Федерации № 2016-19-16 и № 2018-027. Критерии включения и исключения в настоящих работах были одинаковыми. Группа контроля в клинических апробациях не была обязательной, а была набрана по усмотрению исследовательских центров. Все три включённых исследования были нерандомизированными.

ОМТ согласно действующим рекомендациям по ХСН [16] включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II/ингибиторы рецепторов ангиотензина и неприлизина, β-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, диуретики и антикоагулянты. Пациенты групп сравнения в исследованиях получали только ОМТ; пациентам исследуемых групп было имплантировано устройство МСС — двухэлектродное или трехэлектродное.

Характеристика исследований

В исследование Сафиуллиной А. А. и др. было включено 200 пациентов, все пациенты имели пароксизмальную или постоянную форму фибрилляции предсердий. 100 пациентам были имплантированы двухэлектродные устройства МСС (Optimizer Smart, Impulse Dynamics, США), 100 пациентов в группе сравнения получали только ОМТ ХСН (таблица 2) [11][12].¹

В исследование Амирасланова А. Ю. и др. было включено всего 111 пациентов, из них 61 пациенту были имплантированы МСС устройства: Optimizer IVs — 27 и Optimizer Smart — 34 (Impulse Dynamics, США), 50 пациентов в группе сравнения находились только на ОМТ (таблица 2) [13].

В исследовании Вандер М. А. и др. участвовали 92 пациента, из них 55 пациентам были имплантированы устройства МСС: 50 аппаратов Optimizer IV поколения и 5 аппаратов Optimizer Smart, Impulse Dynamics, США)², 37 пациентов в группе сравнения получали только ОМТ.

В трех проспективных клинических сравнительных исследованиях, включенных в настоящий обзор, всего участвовали 403 человека. Средняя продолжительность периода наблюдения составляла 24,33±0,58 мес.

Исходные характеристики включенных в анализ исследований были схожими: преимущественно включены мужчины, наиболее распространенная этиология ХСН — ишемическая, большинство участников относились ко II ФК ХСН, находились на ОМТ, треть пациентов страдали сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).

Пациентам были имплантированы двухэлектродные (n=134) и трехэлектродные системы МСС (n=82). Группа сравнения и группа интервенционного вмешательства находились на ОМТ, которая была исходно сопоставимой (таблица 2). Каждое из исследований было одноцентровым.

Дистанция ТШХ

В исследовании Амирасланова А. Ю. и др. [13] наблюдалось улучшение дистанции, пройденной при ТШХ в группе МСС с 259±110 до 343±102 м (р=0,029), а в группе ОМТ увеличения расстояния, пройденного при ТШХ, не отмечено — 329±73,4 vs 335±75 м (р=0,07).

В работах Сафиуллиной А. А. и др., 2023 [11][12]¹ отмечалось значимое повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов на фоне имплантации устройства МСС, что проявлялось в виде увеличения расстояния, пройденного при ТШХ (с 331±66 до 383±72 м, р<0,05), в то время как в группе ОМТ динамики не наблюдалось (333,4±91 vs 335±83 м, р=0,116).

В работе Вандер М. А. и др. (2021)² наблюдалось статистически значимое увеличение дистанции, пройденной при ТШХ (с 383±98 до 462±90 м, р=0,005) в группе МСС и в группе ОМТ (с 378±93 до 405±87 м, р=0,02).

Данные метаанализа показали значительное улучшение дистанции, пройденной при проведении ТШХ в группе МСС (n=216) по сравнению с группой контроля (n=187) (средневзвешенная разница -38,19, 95% доверительный интервал (ДИ): от -65,46 до -10,91 м, p=0,006) (рисунок 2).

КЖ

В исследовании Амирасланова А. Ю. и др. [13] показатель MLWHFQ изменился с 46,1±9,4 до 36±7,0 баллов (р=0,042) через 25 нед. после имплантации устройства МСС, в группе контроля значимой динамики не наблюдалось — 44±13 vs 41±16 (р=0,057).

В работах Сафиуллиной А. А. и др. [11][12]¹ баллы MLWHFQ значимо снизились с 40±21 до 32,7±16,8 (р<0,05) в группе МСС, тогда как в группе ОМТ значимого снижения баллов не выявлено — 42,4±13,5 vs 42,2±16,9 (р=0,739).

Параметр MLWHFQ в работе Вандер М. А. и др.² не оценивался, в связи с чем метаанализ выполнен только на основаниях двух исследований.

Данные метаанализа показали значительные изменения в показателе MLWHFQ (средневзвешенная разница 7,28, 95% ДИ: 2,87-11,69, р=0,001) (рисунок 3).

ФВ ЛЖ

Во всех клинических исследованиях, включенных в метаанализ, отмечено значимое повышение ФВ ЛЖ после имплантации устройства: в работе Амирасланова А. Ю. и др. [13] ФВ ЛЖ увеличилась с 31,0±8,0 до 38±5% (р=0,026), в работе Сафиуллиной А. А. и др. [11][12]¹ ФВ ЛЖ повысилась с 31,9±5,6 до 38,6±8,1% (р<0,05), в исследовании Вандер М. А. и др.² повышение ФВ ЛЖ наблюдалось с 26±6 до 34±7% (р<0,001).

В группе ОМТ в работах Амирасланова А. Ю. и др. (34±6 vs 35±7%, р=0,065) и Сафиуллиной А. А. и др.¹ (30±6 vs 33±6,8%, р=0,234) значимого прироста ФВ ЛЖ не отмечено [11-13]. В исследовании Вандер М. А.² в группе ОМТ наблюдалось повышение ФВ ЛЖ в группе ОМТ: с 28±6 до 31±7%, р=0,022).

По результатам метаанализа параметр ФВ ЛЖ значимо увеличился через 24 мес. после имплантации устройства МСС (средняя разница -4,02, 95% ДИ: -5,83-2,20, р<0,0001) (рисунок 4).

КДО ЛЖ и КСО ЛЖ

По результатам метаанализа отмечалось значимое улучшение объемных параметров ЛЖ, значение КДО ЛЖ (средневзвешенная разница -19,99, 95% ДИ: -7,56-32,42, р=0,002) и КСО ЛЖ (средневзвешенная разница -22,05, 95% ДИ: -13,29-30,81, р<0,00001) уменьшились статистически значимо через 24 мес. после оперативного вмешательств (рисунки 5 и 6).

Смертельные исходы

Смертельные исходы оценивались через 12 и 24 мес. наблюдения. Метаанализ частоты наступления смерти от всех причин через 12 мес. наблюдения, включал данные трех исследований. Смерть от всех причин зарегистрирована у 14 (6,5%) из 216 испытуемых в группах МСС и у 20 (10,7%) из 187 участника в контрольных группах. Различия не достигли статистической значимости (OR 0,61, 95% ДИ: 0,30-1,25, р=0,18; рисунок 7).

Метаанализ случаев смерти от всех причин через 24 мес. наблюдения также включал данные трех исследований. Смерть от всех причин наблюдалась у 33 (15,3%) из 216 испытуемых в группах МСС и у 34 (18,2%) из 187 участников в контрольных группах. Разница была статистически незначимой (OR 0,82, 95% ДИ: 0,48-1,39, р=0,46; рисунок 8).

Важно отметить, что в исследованиях Сафиуллиной А. А. и др. [11][12] получены данные о положительном влиянии МСС на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистую смерть и/или госпитализации по причине декомпенсации ХСН). В работах Амирасланова А. Ю. [13] и Вандер М. А.² настоящие данные не представлены, в связи с чем провести метаанализ по комбинированной конечной точке не представлялось возможным

Обсуждение

Настоящий метаанализ, включающий 3 клинических сравнительных исследования на территории Российской Федерации, показал, что МСС ассоциирована со значимым повышением КЖ (по данным MLWHFQ) и функциональных возможностей пациентов (по данным ТШХ), а кроме этого связана со статически значимым обратным ремоделированием ЛЖ (ассоциирована с повышением ФВ ЛЖ, снижением КДО и КСО ЛЖ). Не получено значимого влияния МСС на смертельные исходы от всех причин по данным метаанализа.

Результаты настоящего метаанализа подтверждают результаты зарубежных метаанализов, посвященных МСС. Так, метаанализ от 2011г, представленный Kwong JSW, et al. [17] и включающий 641 пациента из 3 рандомизированных клинических исследования (РКИ), показал, что по сравнению с контролем МСС существенно не улучшала выживаемость (n=629, RR (risk ratio, отношение рисков) 1,19, 95% ДИ: 0,50-2,86, р=0,69), также не было отмечено благоприятного эффекта при госпитализации по всем причинам.

В другом метаанализе Giallauria F, et al. 2014г [18], включающем 3 РКИ с общим количеством участников 641 человек, было показано, что по сравнению с контрольной группой МСС значительно улучшила пиковое потребление кислорода (средняя разница +0,71, 95% ДИ: 0,20-1,21 мл/кг/мин, р=0,006), дистанцию ТШХ (средняя разница +13,92, 95% ДИ: -0,08-27,91 м, р=0,05) и КЖ, оцениваемое с помощью Миннесотского опросника (средняя разница -7,17, 95% ДИ: от -10,38 до -3,96, р<0,001).

В метаанализе Liu X, et al. [19], в который были включены 4 клинических исследования (n=723), по сравнению с контрольной группой МСС существенно не улучшила показатели смерти от всех причин или госпитализации по всем причинам, но значительно улучшил пиковое потребление кислорода (стандартная средняя разница 0,233, 95% ДИ: 0,065-0,401 мл/кг/мин, р=0,006) и дистанцию ТШХ (стандартизованная разность средних 0,924, 95% ДИ: 0,001-0,334 м, р=0,049).

В метаанализе Giallauria F, et al. 2020г [20], в который было включено 5 клинических исследований (4 РКИ и 1 нерандомизированное исследование FIX-HF-5C2 (Evaluation of the Safety and Efficacy of the 2-lead OPTIMIZER^® Smart System) с участием 801 пациента, было показано что, по сравнению с контролем МСС значительно улучшила пиковое потребление кислорода (стандартизованная разность средних +0,93, 95% ДИ: 0,56-1,30 мл/кг/мин, р<0,001), дистанцию, пройденную при ТШХ (стандартизованная разность средних +17,97, 95% ДИ: 5,48-30,46 м, р=0,005) и КЖ, оцениваемое с помощью MLWHFQ (стандартизованная разность средних 7,85, 95% ДИ: 10,76-4,94, р<0,001).

Заключение

Таким образом, МСС ассоциирована со статистически значимым улучшением функциональной способности, КЖ и параметров ЛЖ у пациентов с ХСН как с синусовым ритмом, так и с фибрилляцией предсердий. Отсутствие данных о положительном влиянии на клинические исходы на фоне имплантации устройства МСС свидетельствуют о необходимости проведения крупных хорошо спланированных исследований, чтобы подтвердить его роль во влиянии на прогноз у пациентов с ХСН, которым показана МСС терапия.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.