Лабораторные маркеры осложненного атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти во всем мире. В частности, на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится до 16% летальных исходов [1]. По разным данным смертность от острых форм ИБС варьирует от 6,5 до 11,6% [2][3].

В настоящее время отмечается тенденция к увеличению числа госпитализаций пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ОКСбпST). Так, в 2020г соотношение госпитализированных с диагнозом ОКСбпST к госпитализированным с диагнозом ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST) составило 2:1 [4]. По данным консенсуса Американского колледжа кардиологов ОКСбпST диагностируется у 70% пациентов ежегодно, тогда как на долю ОКСпST приходится только 30% случаев [5].

Одной из ключевых причин развития ОКСбпST является неокклюзирующий атеросклероз коронарных артерий (КА), в ряде случаев сопровождающийся осложнением атеросклеротической бляшки (АСБ) [6][7]. Осложненные АСБ характеризуются бóльшим объемом воспалительного инфильтрата, в составе которого присутствуют моноциты, макрофаги, нейтрофилы и Т-клетки [8][9]. В результате персистирующего системного воспаления, повреждения сосудистой стенки свободными радикалами, турбулентности тока крови и эндотелиальной дисфункции в местах стенозирования КА происходит постепенное истончение покрышки АСБ с последующим ее разрушением, а активация системы гемостаза создает оптимальные условия для развития атеротромбоза [10].

Использование биохимических показателей в качестве косвенных маркеров выраженности коронарного атеросклероза и прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий является актуальной исследовательской задачей [11][12]. В современной медицинской парадигме атеросклероз КА рассматривается не столько как заболевание, обусловленное нарушением метаболизма липопротеинов, но и как хроническое воспаление эндотелия с периодами стабильного течения и обострения [13]. В связи с этим в ряде исследований представлены данные, свидетельствующие о более выраженном системном воспалении у пациентов с острой формой ИБС, по сравнению с хронической [14-16].

В 1988г Ryan TJ [17] опубликовал одну из первых классификаций морфологии поражения КА, которая впоследствии вошла в клиническую практику как классификация атеросклеротического поражения Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (ACC/АНА — American College of Cardiology/American Heart Association). Согласно данной классификации все поражения коронарного русла были разделены на 3 типа: тип А — концентрические стенозы <10 мм по протяженности, с ровными контурами бляшки, тип В — эксцентрические стенозы либо стенозы, имеющие умеренный кальциноз, неровные контуры или признаки пристеночного тромбоза, и тип С — стенозы протяженностью >20 мм, имеющие изъязвленную поверхность, а также диффузные поражения и хронические окклюзии коронарного русла [17].

Однако данные о наличии связи между воспалительными маркерами по данным биохимического исследования крови и наличием осложненного атеросклеротического поражения КА, визуализируемого по данным коронароангиографии (КАГ), по-прежнему, ограничены. По мнению ряда авторов, для пациентов с ОКСбпST характерен парадокс "риск-лечение", обусловленный несоответствием объективно рассчитанного риска неблагоприятных ишемических событий применяемым подходам в лечении [18][19]. По данным Azzahhafi J, et al. (2021), проанализировавших годовую летальность 2524 пациентов из регистра FORCE-ACS (Future Optimal Research and Care Evaluation in patients with Acute Coronary Syndrome), показатели летальности в группе пациентов с оптимальным объемом лечения, соответствующим рассчитанному риску по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), были значительно ниже, чем в группе пациентов с несоответствием рассчитанного риска (5,7 vs 15,6%, соответственно, p<0,05) [20]. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями [2] сроки реваскуляризации пациентов с ОКСбпST регламентируются на основании величины риска по шкале GRACE и клиническим статусом больного, вследствие чего для пациентов низкого и среднего рисков с неблагоприятным типом коронарного поражения реальный риск может оставаться недооцененным. Поэтому поиск потенциальных маркеров системного воспаления у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST (ИМбпST) представляется весьма актуальным.

Цель работы — изучить наличие ассоциаций между уровнем маркеров системного воспаления у пациентов с ИМбпST и тяжестью поражения ИОА по данным КАГ.

Материал и методы

В ретроспективный анализ вошли данные 236 пациентов, госпитализированных в Региональный сосудистый центр (РСЦ) г. Одинцово с подтвержденным диагнозом ИМбпST за период с апреля 2021г по февраль 2023г.

Критерием включения в исследование являлся факт госпитализации в РСЦ с подтвержденным диагнозом ИМбпST (наличие остро возникших клинических признаков или симптомов ишемии миокарда, когда на электрокардиограмме (ЭКГ) отсутствует стойкий (длительностью >20 мин) подъем сегмента ST как минимум в двух смежных отведениях и нет остро возникшей блокады левой ножки пучка Гиса, а также повышение уровня сердечного тропонина I (Tn I) >99-го перцентиля верхней референсной границы. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на проведение медицинских вмешательств. Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России (06-04/23 от 12.12.2023).

Критериями невключения являлись подтвержденные диагнозы ОКСпST или нестабильная стенокардия, а также недостаточное количество данных в истории болезни. Из дальнейшего анализа исключались пациенты без гемодинамически значимых стенозов и/или с признаками вазоспазма по данным КАГ, пациенты с острым окклюзирующим поражением инфаркт-ответственной артерии (ИОА), инфаркт-связанным поражением ствола левой КА, а также при выявлении нарушений кровотока или острого тромбоза аортокоронарного шунта. В связи с тем, что набор пациентов осуществлялся в период пандемии новой коронавирусной инфекции, из исследования также исключались пациенты с подтвержденными документально признаками острой респираторной вирусной инфекции или положительным тестом полимеразной цепной реакции (ПЦР-тестом) на рибонуклеиновую кислоту (РНК) коронавируса 2, вызывающего тяжелый острый респираторный дистресс-синдром — SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), выявленного в текущую госпитализацию.

Всем пациентам выполнялся полный объем лечебных и диагностических мероприятий, в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с ОКСбпST [21]. У всех пациентов были проанализированы клинико-анамнестические данные, результаты лабораторных (общий и биохимический анализы крови) и инструментальных (эхокардиография (ЭхоКГ) и КАГ с выполненными чрескожными коронарными вмешательствами по показаниям) исследований.

Взятие венозной крови выполнялось из кубитальной вены при поступлении в РСЦ до проведения КАГ. Общий анализ крови проводили на автоматическом гематологическом анализаторе XT-2000i (Sysmex, Япония) с дополнительной микроскопией мазка для подсчета лейкоцитарной формулы на микроскопе Asiolab 5 (Carl Zeiss, Германия). Повышенный уровень лейкоцитов определялся при их содержании в плазме крови >9×10⁹/л. Концентрацию С-реактивного белка (вчСРБ) определяли высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом с использованием аналитических наборов "С-reactive protein hs" ("BioSystem", Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа "Clima MC-15" ("RAL Tecnica para el Labaratorio", Испания). В качестве референсных значений вчСРБ принимались концентрации <5 мг/л. Содержание фибриногена определяли в цитратной плазме крови на автоматическом коагулометре STA Compact Max (Diagnostica Stago S. A.S., Германия) с использованием оригинальных реактивов. Референсные значения уровня фибриногена были в диапазоне 2-4 г/л. В качестве маркера повреждения миокарда анализировался уровень Tn I в сыворотке крови, который определяли электрохемилюминесцентным методом на автоматическом иммунохимическом анализаторе "Сobas e 411" (Roche, Швейцария) с использованием тест-системы Troponin I Elecsys (Roche, Швейцария).

КАГ выполнялась на аппарате Artis Zee ("Siemens", Германия) по методике Judkins правым или левым трансрадиальным или бедренным доступами. По данным диагностической КАГ определялась морфология атеросклеротического поражения ИОА в соответствии с классификацией ACC/AHA: "осложненным" считалось поражение, классифицируемое как типы В (эксцентрические стенозы, либо стенозы, имеющие умеренный кальциноз, неровные контуры или признаки пристеночного тромбоза) или С (стенозы протяженностью >20 мм, стенозы, имеющие изъязвленную поверхность, а также диффузные поражения и хронические окклюзии коронарного русла), а "неосложненным" — поражение типа А (концентрические стенозы <10 мм по протяженности, с ровными контурами бляшки)¹.

У пациентов с многососудистым поражением коронарного русла ИОА определялась на основании клинической картины, локализации ишемии по данным ЭКГ, ЭхоКГ и результатам КАГ (наличие признаков пристеночного тромбоза, изъязвления АСБ). В спорных случаях, к примеру, при сочетании хронической окклюзии с другим поражением, использовались результаты ЭхоКГ: учитывалось наличие зон акинеза и гипокинеза миокарда. Среди пациентов после аортокоронарного шунтирования с сохраненным кровотоком по шунтам ИОА считалась иная некровоснабжаемая шунтом пораженная КА, соответствующая локализации ишемии по данным ЭКГ и ЭхоКГ.

Стратификация риска летального исхода на госпитальном этапе основывалась на подсчете баллов по двум шкалам: GRACE² и TIMI-UA/NSTEMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction Risk Score for Unstable Angine/Non-ST-segment elevation myocardial infarction)³.

Статистическая анализ данных выполнялся с помощью программного обеспечения Excel 2019 ("Microsoft", США) и JMP Pro 17 ("SAS", США). Для проверки распределения количественных показателей на нормальность применялся критерий Колмогорова-Смирнова с коррекцией Лиллиефорса. Показатели, соответствующие нормальному распределению, описывались средним значением и стандартным отклонением (M±SD), а показатели с распределением, отличным от нормального, в виде медианы и интерквартильного размаха — Me [ Q25%; Q75%]. Качественные признаки представлены в виде абсолютных значений и долей — n (%). Сопоставление двух групп по количественным показателям осуществлялось с помощью критерия U-Манна-Уитни, по качественным показателям — с использованием критерия χ² Пирсона. Анализ связи отдельных факторов с осложненным типом поражения выполнялся в модели бинарной логистической регрессии. Для оценки эффективности диагностических тестов и определения порогового значения для классификации признаков применялся ROC-анализ с оценкой площади под кривой (Area Under Curve, AUC). Пороговое значение определялось исходя из наивысшего значения индекса Юдена. Уровень статистической значимости был зафиксирован на уровне p<0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 65,1±11,5 лет. Подавляющее число больных было мужского пола — 67% (n=158). Клинико-анамнестические характеристики представлены в таблице 1.

Более 75% пациентов исследуемой выборки имели избыточную массу тела. Артериальная гипертензия в анамнезе отмечалась практически у всех больных. ИМ ранее перенесли 52 (22,0%) больных. Сахарный диабет как 1-го, так и 2-го типов, а также курение отмечены у четверти пациентов, включенных в настоящее исследование.

По результатам проведенной КАГ преобладал правый тип коронарного кровоснабжения — 75,9% (n=179). У 44,1% (n=104) пациентов инфаркт-ответственным являлось поражение передней межжелудочковой ветви, у 27,5% (n=65) — правой КА. Средний балл по шкале SYNTAX Score составил 8,0 [ 5,0; 13,0] баллов. Из 236 пациентов, включенных в исследование, однососудистое поражение КА было выявлено у 36,4% (n=86) больных, поражение двух сосудов отмечалось у 37,3% (n=88) больных, ≥3-х у 26,3% (n=62). У 1,7% (n=4) больных визуализировалось поражение ствола левой КА, однако оно не являлось гемодинамически значимым и не расценивалось в качестве инфаркт-ответственного. В соответствии с классификацией ACC/AHA¹ у 29,7% (n=70) пациентов поражение соответствовало типу А, у 55,9% (n=132) пациентов поражение типу В и у 14,4% (n=34) пациентов поражение типу С (рисунок 1). Результаты КАГ пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 2.

Для дальнейшего исследования пациенты были разделены на 2 группы: в 1 группу вошло 166 пациентов с признаками осложненного атеросклеротического поражения (ACC/AHA тип В-С), во 2 группу — 70 пациентов без признаков осложненного поражения (ACC/AHA тип А).

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 3. По основным изученным характеристикам, анамнестическим данным и клиническому статусу пациенты обеих групп оказались сопоставимы (p>0,05). Среди пациентов 1 группы отмечалась статистически значимо бóльшая доля курильщиков по сравнению со 2 группой (р=0,07).

Медианный балл по шкале GRACE 1.0 составил 108,0 [ 88,0; 128,0] и 106,2 [ 83,3; 129,8] баллов в 1 и 2 группах, соответственно (p=0,72). Результаты оценки по шкале TIMI-UA/NSTEMI в исследуемых группах также оказались сопоставимы (p=0,59).

Результаты инструментальных исследований пациентов представлены в таблице 4. Передняя локализация ИМ по данным ЭКГ преобладала в обеих группах. Согласно результатам ЭхоКГ, показатели фракции выброса левого желудочка были статистически значимо ниже в 1 группе пациентов по сравнению со 2 группой (48,6±9,9 vs 52,4±5,9%, p=0,02). Уровень систолического давления в легочной артерии составлял 35,3 [ 30; 39] мм рт.ст. в 1 группе и 31,0 [ 26,3; 32,8] мм рт.ст. во 2 группе (p<0,01).

Результаты лабораторной диагностики представлены в таблице 5. По уровню Tn I при поступлении группы оказались сопоставимы (128,1±35,8 и 52,3±13,0 нг/мл, p=0,14). Биохимические маркеры системного воспаления (количество лейкоцитов, уровни вчСРБ и фибриногена) были статистически значимо выше в 1 группе пациентов по сравнению со 2 группой (p≤0,05).

По данным КАГ в обеих группах преобладал правый тип коронарного кровоснабжения. Поражение передней межжелудочковой ветви являлось инфаркт-ответственным у 40,9% (n=67) пациентов 1 группы и у 52,9% (n=37) пациентов 2 группы (p=0,43).

Средний балл по шкале SYNTAX Score был статистически значимо выше у пациентов 1 группы, по сравнению с пациентами 2 группы (11,1 [ 5,0; 15,0] vs 8,4 [ 5,0; 11,5] баллов, p=0,02). По частоте развития периоперационных осложнений группы оказались сопоставимы (p>0,05). Результаты КАГ и течение операционного периода представлены в таблице 6.

Средний срок госпитализации составил 6,0 [ 5,0; 7,0] дней в 1 группе и 6,0 [ 5,0; 7,0] дней во 2 группе (p=0,95). По частоте летального исхода на госпитальном этапе группы оказались сопоставимы — 4,2 и 2,9%, соответственно (p=0,62).

В полиноминальной модели бинарной логистической регрессии был проведен анализ факторов, ассоциированных с поражением КА типа В-С. Уровни вчСРБ и фибриногена статистически значимо ассоциировались с вероятностью наличия поражения типа В-С — отношение шансов (OR — odds ratio) 1,19; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,12-1,27 (р<0,001) и OR 7,96; 95% ДИ: 4,33-14,62 (р<0,001), значение R² Кокса и Снелла 0,499, Нэйджелкерка 0,709. С целью оценки прогнозных характеристик показателей и поиска их отрезных точек проведен ROC-анализ. AUC для показателя вчСРБ составила 0,816 (95% ДИ: 0,761-0,863, p<0,001) (рисунок 2). Значение индекса Юдена J (=0,59) позволило определить оптимальный пороговый критерий ≥26,7 мг/л, при котором чувствительность теста составила 66,3%, а специфичность — 92,9%.

AUC для уровня фибриногена составила 0,861 (95% ДИ: 0,810-0,902, p<0,001) (рисунок 3). Значение индекса Юдена J (=0,60) позволило определить оптимальный пороговый критерий ≥3,1 г/л, при котором чувствительность теста составила 72,9%, а специфичность — 87,1%.

Обсуждение

Системное воспаление способствует не только инициации и прогрессированию атеросклеротического процесса, но может приводить к дестабилизации и разрыву АСБ [9][22]. Установлено, что повышение уровня биохимических маркеров воспаления в плазме крови характерно для пациентов с ИМбпST [23]. Так, по мнению Nunez J, et al. (2006), повышение уровня лейкоцитов в данной группе пациентов обусловлено запуском системного воспалительного каскада в ответ на развивающиеся некротические изменения миокардиальной ткани [24]. При этом в исследовании Dharma S, et al. (2015) риск развития MACE (major adverse cardiovascular events, основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события) на госпитальном этапе при ИМбпST был в 3 раза выше у пациентов с лейкоцитозом: HR (hazard ratio, отношение рисков) 3,178, 95% ДИ: 1,81-5,57, p<0,001) [25].

Схожие данные были получены Циванюк М. М. и др. (2022), проанализировавших лабораторные и ангиографические данные 600 пациентов с ОКСбпST и разработавших прогностический алгоритм выраженности атеросклеротического ремоделирования КА у пациентов с ОКСбпST до проведения инвазивной КАГ. У пациентов с повышением уровня лейкоцитов >10×10⁹/л вероятность визуализации гемодинамически значимого стенозирующего поражения КА возрастала в 2 раза (OR 2,2; 95% ДИ: 1,3-3,7, p=0,004) [26]. Полученные в настоящем исследовании данные подтвердили связь между повышенным уровнем лейкоцитов (>9×10⁹/л) и осложненным поражением коронарного русла (типы В и С по классификации ACC/AHA). Медианный уровень лейкоцитов в группе с осложненным поражением был на 20% выше, чем в группе с неосложненным поражением, что статистически значимо (p≤0,05). Данные результаты согласуются с выводами зарубежных и отечественных исследований, демонстрирующих роль лейкоцитоза как маркера системного воспаления, связанного с прогрессированием и дестабилизацией АСБ [25][26].

Взаимосвязь между содержанием в крови фибриногена и выраженностью атеросклероза была отмечена в работе Ковш Е. В. и др. (2007), где уровень фибриногена был статистически значимо выше у пациентов с ИМ, а по данным многофакторного анализа повышение данного показателя значимо ассоциировалось с неблагоприятным течением ИБС (β — 0,38±0,147, р=0,02) [27]. Схожие данные были опубликованы в отчете Erdogan G, et al. (2021), где на основании данных 330 пациентов с ИМбпST было установлено, что увеличение соотношения уровня фибриногена к уровню альбумина являлось независимым предиктором большого объема поражения коронарного русла, оцениваемого по шкале SYNTAX Score (OR 1,478; 95% ДИ: 1,089-2,133, p=0,002) [28]. Изменение показателя фибриногена плазмы крови в зависимости от характера атеросклеротического поражения также было продемонстрировано в работе Стахнёвой Е. М. и др. (2022). В результате протеомного анализа 40 образцов крови пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом было установлено, что у пациентов с нестабильной АСБ, подтвержденной гистологически, уровень фибриногена был в 2,5 раза выше по сравнению с пациентами со стабильным поражением [29]. Gao X, et al. (2017) отметили прогностическую значимость уровня фибриногена у пациентов с ИМ и возрастом <35 лет и выраженностью коронарного атеросклероза по классификации Gensini (r=0,242, p<0,001). Повышение уровня фибриногена выше нормальных значений в 2 раза увеличивало риск визуализации тяжелого поражения КА по Gensini (OR 2,173; 95% ДИ: 1,011-4,670, p=0,047) [30]. В нашем исследовании был установлен уровень фибриногена >3,1 г/л, ассоциированный с осложненными типами поражений КА. Полученные результаты сопоставимы с данными, представленными в отчете Gao X, et al. (2017), где уровень фибриногена >3,475 г/л значимо ассоциировался с тяжестью поражения коронарного русла (AUC 0,656) [30]. Однако в исследовании Wang J, et al. (2019) по данным ОКТ (оптическая когерентная томография)-визуализации 154 пациентов с ИБС взаимосвязи между уровнем сывороточного фибриногена и уязвимостью коронарной АСБ (визуализация тонкой капсулы фиброатеромы или надрыва покрышки АСБ) выявлено не было [31].

В настоящее время установлена значимая ассоциация уровня вчСРБ с проатерогенным и провоспалительным эффектами, начиная с момента образования АСБ вплоть до развития гемодинамически значимых атеросклеротических поражений [32]. Кузьмичев К. Ю. и др. (2018) указывают, что уровень вчСРБ коррелирует со степенью выраженности коронарного атеросклероза [33]. В исследовании Mustafic C, et al. (2022), при сравнении уровня вчСРБ у пациентов со стабильной формой ИБС и пациентов с ИМбпST было отмечено, что данный показатель был выше нормальных значений в обеих группах, однако более высокий уровень отмечался в группе пациентов с ИМ (10,3±12,1 vs 2,3±1,9 мг/л, p=0,002) [22]. По мнению Ablij H, et al. (2002) на основании уровня вчСРБ можно оценить степень уязвимости АСБ: чем выше концентрация данного белка, тем выше риск разрыва АСБ, в особенности АСБ с осложненной морфологией [34]. В нашем исследовании также была подтверждена связь уровня вчСРБ с осложненным поражением коронарного русла.

Основными ограничениями настоящего исследования являлись отсутствие верификации осложненного типа поражения с помощью внутрисосудистой визуализации, относительно небольшой объем выборки пациентов, а также потенциальная недооценка вклада "третьих" переменных в формирование связи между анализируемыми показателями и тяжестью поражения КА, вследствие ретроспективного характера исследования. Однако несмотря на то, что выбор классификации ACC/AHA для разделения исследуемой когорты пациентов на группы был продиктован отсутствием данных внутрисосудистой визуализации, полученные результаты были интерпретированы с учетом современных подходов к морфологии АСБ.

Заключение

Пациенты с ИМбпST и осложненным поражением коронарного русла характеризуются более выраженным уровнем системного воспаления. По результатам лабораторной диагностики значимые ассоциации с поражениями типа В и С установлены для таких показателей, как вчСРБ и фибриноген плазмы. Дальнейшее изучение взаимосвязей морфологии АСБ и биохимических показателей плазмы крови позволит оценить вероятность развития дестабилизации АСБ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.