Анализ показателей артериальной жесткости у больных раком молочной железы на фоне комбинированной антрациклин-содержащей химиотерапии

Введение

Увеличение продолжительности жизни пациенток с диагнозом рак молочной железы (РМЖ) является одним из важнейших достижений медицинского сообщества в противоопухолевой терапии данного заболевания: действительно, РМЖ остается самым часто регистрируемым онкологическим заболеванием женского населения экономически развитых стран [1]. Согласно данным международного агентства по изучению рака (МАИР), РМЖ занимает второе место (11,6%) по частоте выявления среди всех видов рака на 2022г и 4-ое место по смертности (6,9%) среди онкозаболеваний [2]. В РФ ежегодно выявляется >70 тыс. новых случаев РМЖ [1]. Подтверждением повышения эффективности терапии РМЖ и улучшения выживаемости на ее фоне могут являться данные [3], согласно которым отмечается увеличение доли больных РМЖ, состоящих на учете в онкологических учреждениях, в течение ≥5 лет от момента постановки диагноза (от числа состоявших на учете) при сравнении периодов 2013г (58,5%) и 2023г (68,4%), а также позитивный тренд в виде снижения показателя летальности в течение первого года с момента установления диагноза РМЖ: 7,4% в 2013г и 4,4% в 2023г. Несмотря на позитивные тенденции лечения РМЖ, в отдаленном периоде наблюдается проблема сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с кардио- и васкулотоксичностью применяемой противоопухолевой терапии, в особенности антрациклин-содержащей химиотерапии (АСХТ), которая, несмотря на снижение частоты ее назначений, в 70% случаев входит в неоадъювантные и адъювантные схемы лечения РМЖ [4].

Для регулирования алгоритмов ведения и долгосрочного наблюдения за категорией пациентов, имеющих противоопухолевое лечение в анамнезе, в 2022г Европейским обществом кардиологов (ESC — European Society of Cardiology) совместно с Международным кардио-онкологическим обществом (IC-OS — The International Cardio-Oncology Society) были опубликованы клинические рекомендации, освещающие вопросы диагностики, профилактики и лечения кардиотоксических осложнений противоопухолевого лечения [5]. Кроме определения критериев кардиотоксичности, контроль за которыми должен осуществляться как на фоне лечения, так и после перенесенной химиотерапии (ХТ), было инициировано еще одно направление в оценке сердечно-сосудистого риска данной категории больных — васкулотоксичность. Однако четкие критерии васкулотоксичности в настоящее время не определены. В качестве маркеров поражения сосудистой стенки, в т.ч. васкулотоксических влияний противоопухолевой терапии, могут рассматриваться показатели артериальной жесткости (АЖ), увеличение которых ассоциировано с ростом неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [6].

В соответствии с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось выявление возможных изменений показателей АЖ и анализ их характера у больных РМЖ на фоне комбинированной АСХТ.

Материал и методы

Исследование является наблюдательным проспективным несравнительным, дизайн одобрен заседанием Межвузовского комитета по этике (протокол № 03-20 от 19.03.2020). Критериями включения в исследование были возраст 30-65 лет, наличие гистологически верифицированного диагноза РМЖ и подписанное добровольное информированное согласие. Критериями невключения были наличие в анамнезе других раннее выявленных онкологических заболеваний, перенесенная ранее ХТ, вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия (АГ), хронические соматические заболевания тяжелого течения и/или в стадии декомпенсации. Критериями исключения являлись отказ от дальнейшего участия в исследовании, выявление в процессе наблюдения любых отдаленных метастазов.

Всем пациенткам, включенным в исследование, была назначена комбинированная АСХТ: 4 курса доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м² каждые 2-3 нед., затем 12 еженедельных либо 4 введения с интервалом в 3 нед. препарата из группы таксанов (паклитаксел — 33 человека/доцетаксел — 17 человек). Периодичность контрольных визитов для динамического наблюдения определялась в соответствии с получаемыми схемами терапии: визит 1 — включение, до начала ХТ; визит 2 — по окончании 4-х курсов доксорубицина (8-12 нед. от включения); визит 3 — по окончании таксанового компонента (20-24 нед. от включения); визит 4 — через 48 нед. от визита включения. Кроме клинического и лабораторного исследований, проводимых в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России от 2021г по ведению больных РМЖ¹, на каждом из 4-х визитов всем пациентам проводилась оценка АЖ, а также трансторакальная эхокардиография для мониторинга потенциальных кардиотоксических осложнений согласно рекомендациям 2019г [7].

В качестве метода "золотого стандарта" определялась скорость пульсовой волны (СПВ) на каротидно-феморальном сегменте (кфСПВ) (Pulse Trace PWV, Micromedical, Великобритания): параллельно с записью I отведения электрокардиограммы (ЭКГ) последовательно регистрировалась пульсовая волна в течение 10 сек.: в точке проекции общей сонной артерии — уровень нижнего края щитовидного хряща по передней поверхности грудинно-ключично-сосцевидной мышцы с ориентацией датчика по направлению к сердцу, затем в точке проекции бедренной артерии — отступ медиальнее середины паховой складки. Расстояние между точками измерялось сантиметровой лентой и умножалось на коэффициент 0,8 [6], данные вводились в прибор, на основании чего после окончания регистрации пульсовых волн в двух точках, автоматически рассчитывалась кфСПВ по формуле V=0,8×D/∆t, где t — время запаздывания между появлением основания волны в первой точке регистрации и во второй, D — расстояние в миллиметрах между точками регистрации. В качестве методик сравнения проводилась объемная сфигмография (VaSera 1500, Fukuda Denshi, Япония) с расчетом сердечно-лодыжечного сосудистого индекса CAVI (Cardio-ankle vascular index) и сердечно-лодыжечной СПВ (слСПВ) для правой (R) и левой сторон (L). При проведении объемной сфигмографии пациенткам накладывались пневматические манжеты для регистрации артериального давления (АД) и записи плетизмограмм — 2 манжеты на верхние конечности в области плеч и 2 на нижние конечности в области лодыжек, для записи акустических феноменов на аортальном клапане устанавливался фонокардиографический датчик во 2-ом межреберье справа парастернально, электроды стандартных отведений ЭКГ располагались в области запястий. Индекс жесткости β, отражающий способность артериальной стенки противостоять деформации, рассчитывался на основании уравнения Ln(Ps/Pd)×Dd/(Ds-Dd) [8], где Ln — натуральный логарифм, Ps и Pd — систолическое и диастолическое АД, Ds и Dd — систолический и диастолический диаметры общей сонной артерии, измерявшиеся в трех последовательных циклах при ультразвуковом сканировании брахиоцефальных артерий в M-режиме с синхронной регистрацией ЭКГ (Vivid 7, General Electric, США). Наряду с этим были рассчитаны новые отечественные индексы жесткости Stelari и haStart, использующиеся для коррекции влияния повышенного АД на получаемые результаты, оцениваемые по СПВ. Для расчета этих индексов за основу применяются формулы индекса жесткости β и произведенного от него с помощью уравнения Браумвелла-Хилла индекса CAVI, которые были скорректированы авторами методики с учетом известных недостатков, основными из которых являются влияние АД в момент измерения для индекса жесткости β и наличие эмпирических коэффициентов a и b для индекса CAVI [9]. Для расчета значения индекса Stelari использовался показатель кфСПВ, полученный на приборе Pulse Trace PWV, а для получения индекса haStart использовалась СПВ на сердечно-лодыжечном сегменте (прибор VaSera 1500). Значения индексов Stelari и haStart рассчитывались с использованием онлайн калькулятора².

Все запланированные методики оценки АЖ проводились в один день: объемная сфигмография, затем ультразвуковое сканирование брахиоцефальных артерий и допплерография в точках каротидно-феморального сегмента; в одном кабинете, с соблюдением температурного режима 20-24 ^оС, без источников холодного воздуха, после 5-10 мин отдыха пациента перед проведением исследований. Обследуемые принимали положение лежа на спине, без дальнейшего перемещения в другое положение. Все пациентки предупреждались о необходимости воздерживаться от курения, употребления кофеин-содержащих напитков и интенсивной физической нагрузки за 30 мин до исследования. Индексы Stelari и haStart рассчитывали после получения показателей кфСПВ и слСПВ в рамках пост-обработки данных.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась c использованием статистического пакета программ IBM SPSS Statistics 26 [Rus]. Для оценки характера распределения использовался Z-критерий Колмогорова-Смирнова. При нормально распределенных величинах рассчитывали средние значения и стандартные отклонения (М±SD), для качественных данных рассчитывали частоты (%). При отклонении распределения от нормального для переменной использовались непараметрические критерии статистики, при описании использовались медиана (Me) и интерквартильный размах (Q25; Q75). При нормальном распределении статистическая значимость различий в зависимых выборках оценивалась с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями и применением t-критерия Стьюдента. Для определения значимости различий в зависимых выборках при распределении, отличном от нормального, использовали χ² Фридмена и Т-критерий Уилкоксона.

Результаты

Обследовано 50 женщин, средний возраст которых составил 46,7±7 лет. Неоадъювантная ХТ была назначена 33 (66,0%), а адъювантная ХТ — 17 (34,0%) пациенткам. Все пациентки (n=50) имели отрицательный статус HER2-рецептора. BRCA-ассоциированный РМЖ был выявлен у 6 (12,0%), положительный статус рецепторов к эстрогену (ER+) у 29 (58,0%) пациенток. Распределение по стадиям РМЖ представлено на рисунке 1. Наиболее часто регистрируемым клиническим подтипом РМЖ являлся люминальный тип В (рисунок 2).

По данным клинического осмотра средний показатель индекса массы тела (ИМТ) составил 24,0 (21,2; 29,3) кг/м² (таблица 1). Пациенток, страдающих сахарным диабетом 1 или 2 типов, в выборке не было.

Среднее систолическое АД составило 125,0 (115,0; 140,0) мм рт.ст., диастолическое АД 82,0 (75,0; 90,0) мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 67,0 (61,0; 71,5) уд./мин. У 14 (28,0%) пациенток имелась АГ. Антигипертензивная терапия назначалась согласно рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО) 2020г, актуальным на момент включения пациенток в исследование [10]. При включении в исследование значимых отклонений от нормы показателей клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови, а также стандартной ЭКГ не выявлено.

Динамика показателей АД и ЧСС (таблица 2), влияние которых нельзя исключить при оценке некоторых показателей АЖ, показала значимое снижение систолического и диастолического АД и значимое увеличение ЧСС на визите 2, которые не сохранялись к визиту 4: при сравнении значений визита 4 с визитом 1 достоверные различия показателей отсутствовали.

Анализ динамики показателей АЖ выявил значимые различия таких параметров, как кфСПВ и индекс Stelari, CAVI для правой (R-CAVI) и левой сторон (L-CAVI), слСПВ для R и L (таблица 3).

Динамическое наблюдение за индексом CAVI выявило его достоверное снижение по сравнению с исходными данными на этапе завершения применения доксорубицина (визит 2), с сохранением данного тренда на этапе использования таксанового компонента (визит 3) с последующим достоверным ростом данного показателя. Значение CAVI на 4 визите достоверно превышало его значение на этапе завершения таксана (визит 3), при этом достоверно не отличалось от визита включения.

Показатели, отражающие слСПВ (R) и слСПВ (L), достоверно снижались на визите 2 (завершение введения доксорубицина) и визите 3 (введение таксанового компонента) при сравнении с исходными значениями до начала ХТ (визит 1). При динамическом анализе на визите 3 и визите 4 выявлен тренд к увеличению показателя слСПВ (L) в виде достоверно более высоких значений, чем на визите 2.

При анализе кфСПВ, выявлена статистически значимая динамика в виде ее увеличения от визита 1 к визиту 4 (рисунок 3). Также обнаружено промежуточное достоверное снижение кфСПВ на визите 2 по сравнению с результатами и 1-го и 3-го визитов, которое являлось обратимым. Схожую динамику обнаружил новый отечественный показатель Stelari: его значение на визите 4 было значимо выше, чем на визите 1 до начала ХТ, с аналогичным промежуточным достоверным его снижением на визите 2 (окончание антрациклинового компонента ХТ).

Для таких показателей, как индекс haStart и индекс жесткости β значимых различий между визитами обнаружено не было. Вышеописанные тренды динамических изменений показателей жесткости наглядно представлены на рисунке 3.

Обсуждение

Имеющиеся немногочисленные литературные источники свидетельствуют о том, что определение особенностей реагирования сосудистой стенки на противоопухолевое лечение является перспективным направлением, требующим детального изучения. Так, в исследовании случай-контроль выборка больных РМЖ (n=52) наблюдалась на протяжении 15 мес. от начала ХТ и проходила оценку на предмет изменения эндотелиальной функции и АЖ [11]. Исходно достоверных различий между исследуемой группой РМЖ и практически здоровыми добровольцами (n=104) не отмечалось, а в конечной точке наблюдения у исследуемой группы в сравнении с контролем значимо ухудшились показатели кфСПВ и поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии, что отмечалось и при сравнении данных показателей внутри самой группы РМЖ в динамике между точками T0 (до начала ХТ) и T3 (15 мес. от начала ХТ): для СПВ с 7,43±1,68 м/с в точке Т0 до 8,18±2,00 м/с в точке Т3 (p=0,01), для поток-опосредованной дилатации с 6,95±2,86% в точке Т0 до 5,03±2,83% в точке Т3 (p=0,006).

В систематическом обзоре [12] проанализированы 16 исследований с участием больных РМЖ, которым проводились ХТ (в т.ч. и АСХТ), таргетная, лучевая и гормонотерапия, а также в нескольких точках оценивались различные показатели, отражающие артериальное ремоделирование. Сравнение показателей проводилось как внутри самой группы РМЖ (сравнение до/после лечения), так и с группами контроля. Была выявлена связь между противоопухолевым лечением (за исключением гормонотерапии тамоксифеном) и негативным сосудистым ремоделированием (рост СПВ, увеличение толщины комплекса интима-медиа, ухудшение эндотелий-зависимой и поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии).

Полученные нами данные дополняют результаты собственной ранее опубликованной работы, в которой было выявлено промежуточное снижение показателя кфСПВ (сопровождавшееся достоверным снижением показателей АД и ростом ЧСС), на визите соответствовавшем завершению введения доксорубицина [13]. Дальнейшее отслеживание динамики изменения сосудистой жесткости привело к выявлению достоверного увеличения кфСПВ в точке визита 4 через 48 нед. от начала ХТ при возвращении показателей АД и ЧСС к исходным значениям до начала ХТ (отсутствие достоверной разницы между визитом 1 и визитом 4), что может отражать как кумулятивный васкулотоксический эффект ХТ, так и возможную репаративную реакцию сосудистой стенки на воздействие агрессивного ХТ-компонента и свидетельствует об истинном повышении АЖ, а не об изменениях СПВ, обусловленных возможными изменениями АД. Отмеченное ранее промежуточное снижение показателей АЖ может быть обусловлено как влиянием достоверного снижения АД, так и возможным изменением сосудистой стенки в результате повреждения и частичной гибели клеток сосудистого матрикса под воздействием химиотерапевтического агента, что было показано в единичных экспериментальных исследованиях [14]. Для обоих классов препаратов характерно негативное воздействие на эндотелиальные клетки, провоцирующее их дисфункцию, что подтверждается исследованием, описывающим снижение показателей поток-опосредованной и нитрат-опосредованной вазодилатации у пациентов, получавших терапию паклитакселом [15]. Рассматривая отдельно каждую группу препаратов, важно упомянуть, что антрациклины помимо прямого повреждающего воздействия на эндотелий и активации механизмов апоптоза и слущивания эндотелиальных клеток, провоцируют снижение пролиферативного потенциала оставшихся, "выживших" клеток [16], угнетают функцию сосудистых гладкомышечных клеток, важных участников матрикса сосудистой стенки, в т.ч. имеющих разные фенотипы и участвующих в регуляции АЖ [14]. Препараты группы таксанов способны индуцировать экспрессию генов, отвечающих за выработку провоспалительных цитокинов, которые также участвуют в каскаде эндотелиальной дисфункции [17]. Экспериментальные работы зарубежных коллег демонстрируют негативные последствия введения антрациклинов лабораторным животным, выражающиеся в виде повышения проницаемости сосудистой стенки, нарушении NO (оксид азота)-зависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса, усиления фенилэфрин-опосредованной вазоконстрикции [14][18]. В контексте обнаруженных изменений нельзя не упомянуть и о липофильных свойствах как антрациклинов так и таксанов, способности антрациклинов накапливаться в миокарде, печени и костном мозге, таксанов — в жировой ткани и в органах с высоким ее содержанием (а также в ткани печени, легких, костном мозге) и сохраняться в организме дольше плазменного периода выведения — до нескольких недель при многократном применении, даже несмотря на снижение плазменной концентрации. Данные кумулятивные свойства способствуют замедленному высвобождению метаболитов препаратов и, соответственно, некоторому пролонгированию токсических эффектов [19][20]. Таким образом, пациенты, имеющие более высокие значения ИМТ, и, соответственно, большее содержание жировой ткани, получали бóльшую нагрузочную дозу обоих препаратов, рассчитывавшуюся по площади поверхности тела, и имели больший субстрат для накопления препарата, пролонгации его высвобождения и реализации токсических эффектов. В настоящем исследовании каждая вторая пациентка при включении в исследование имела избыточную массу тела или ожирение, что также может объяснять полученные нами тренды динамики АЖ со снижением ряда показателей на этапах введения ХТ и последующим ускоренным их ростом.

Таким образом, полученные нами результаты согласуются с приведенными выше работами коллег, несмотря на наличие некоторой разнородности в выборках пациентов с точки зрения сердечно-сосудистого анамнеза, режимов ХТ и периодичности оценки показателей АЖ.

Согласно литературным данным, среднее увеличение показателя кфСПВ в популяции составляет ~0,1 м/с в год, что эквивалентно увеличению на 1 м/с каждые 10 лет [21][22]. Рост кфСПВ на 1 м/с соответствует увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и событий на ~15% [23]. Это подчеркивает важность обнаруженного нами ускорения роста СПВ на 0,95±2,57 м/с за 48 нед. наблюдения, т.е. на ~1 м/с в год. Соответственно, в данной категории больных в сравнении с сопоставимыми по возрасту, полу и факторам риска представителями популяции будет иметь место ускоренное сосудистое старение и более высокие риски развития сердечно-сосудистых осложнений в результате получения ими ранее АСХТ.

В работе зарубежных коллег [24], оценивающей прогностическую ценность определения АЖ для выявления ассоциированной с ХТ кардиотоксичности на выборке из 67 больных РМЖ, получивших антрацикилин-содержащую и анти-HER2-терапию, на основании ROC-анализа приводятся следующие данные: значение кфСПВ 9,2 м/с предсказывало ассоциированную с ХТ кардиотоксичность с чувствительностью 94% и специфичностью 73% (положительная прогностическая ценность 67% (95% доверительный интервал: 0,56-0,77) и отрицательная прогностическая ценность 95,2% (95% доверительный интервал: 0,76-0,97)). Этот результат представляет большой интерес, т.к. скрининг популяции пациентов, получавших АСХТ, и выявление лиц, имеющих и/или пересекающих указанное в исследовании пороговое значение кфСПВ, позволит более прицельно отслеживать их после завершения противоопухолевого лечения в периоде ремиссии и своевременно проводить углубленные диагностические и лечебные мероприятия.

Существует понятие субклинической кардиотоксичности, соответствующей снижению фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥10% от исходного уровня или <53% и/или снижению показателя глобальной продольной деформации (GLS) >15% [25] от исходного уровня без сопутствующих клинических признаков. Вероятно, можно предположить и наличие субклинического поражения артериальной стенки как органа-мишени на фоне ХТ, эквивалентом которой могло бы являться выявление повышения показателей АЖ при сравнении с исходными их значениями до начала противоопухолевого лечения и/или превышения показателями установленного порогового уровня в течение года от начала лечения. Так, полученная нами динамика ФВ ЛЖ, оценка которой проводилась у всех обследованных пациенток, не обнаружила статистически значимого различия на всех этапах наблюдения. Выявлена лишь тенденция к снижению данного показателя при сравнении исходных значений визита 1 — 64,5% и визита 4 через 48 нед. — 62,6%, которая, однако, не достигла статистической значимости (p=0,06). Полученные нами результаты в совокупности с результатами коллег [24], подчеркивающими важность оценки АЖ в отношении риска развития сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ, свидетельствуют о значимости реагирования артериальной стенки и возможности с ее помощью выявления пациентов группы риска.

Определение АЖ у группы пациентов, получавших ХТ и не проявивших признаки кардиотоксичности, т.е. имеющих низкий риск ее развития, также представляет собой особую зону интереса ввиду потенциального ухода этих "пациентов из поля зрения" терапевта/врача общей практики в периоде ремиссии онкозаболевания.

Ограничения исследования. Малый размер выборки обследованных пациентов.

Заключение

Динамическое наблюдение за состоянием АЖ у больных РМЖ на фоне комбинированной АСХТ позволило выявить увеличение кфСПВ на 0,95 м/с в год, что превышает средние значения данного показателя в популяции и свидетельствует об ускорении сосудистого старения и возрастании сердечно-сосудистого риска. Учитывая схожую динамику и сопоставимость трендов изменения различных показателей АЖ, оптимально ее оценку следует проводить исходно с дальнейшим ежегодным анализом. Все представленные в исследовании методы оценки АЖ продемонстрировали свою информативность у больных РМЖ после курса комбинированной АСХТ. Выбор метода в большей степени будет определяться возможностями и технической оснащенностью лечебного учреждения. Однако в качестве предпочтительного метода в соответствии с рекомендациями, по-прежнему, остается определение кфСПВ, динамика которой имела наиболее выраженный тренд и в нашем исследовании. Контроль состояния АЖ у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, в особенности препараты антрациклинового ряда, может явиться перспективным методом обнаружения бессимптомного поражения сосудистой стенки и позволит оптимизировать протоколы ведения данной группы больных для эффективной профилактики развития сердечно-сосудистых последствий противоопухолевого лечения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.