Ассоциация деформации левого предсердия и факторов воспаления у пациентов с артериальной гипертонией, работающих вахтовым методом в Арктике

Введение

Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения играют ключевую роль среди причин высокой смертности индустриально развитых стран [1]. Прогрессирование АГ приводит к ремоделированию миокарда и формированию гипертрофии (ГЛЖ) левого желудочка (ЛЖ). Термин ремоделирование сердца включает весь комплекс изменений размеров, формы, структуры и функциональных свойств миокарда под влиянием различных факторов, в т.ч. и АГ. Ремоделирование сердца при АГ, с одной стороны, является компенсаторной реакцией, дающей сердцу возможность работать в условиях повышенного давления, с другой представляет собой один из этапов прогрессирования изменений сердца с формированием дисфункции ЛЖ и развития хронической (ХСН) сердечной недостаточности (СН) [2].

В последнее время вызывает интерес ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (ХСНсФВ), причиной которой чаще всего является АГ. По последним данным, 78% пациентов, обращающихся в поликлиники, страдают ХСНсФВ [3].

Анализ факторов, принимающих участие в ремоделировании миокарда при АГ, привлекает внимание к медиаторам межклеточного взаимодействия: цитокинам и факторам роста. Результаты ряда зарубежных и отечественных работ свидетельствуют об участии механизмов воспаления в патогенезе СН. Известно, что с развитием диастолической дисфункции ЛЖ в крови достоверно увеличивается содержание С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ)-1β, ИЛ-6 [4][5]. В то же время вклад провоспалительных цитокинов в развитие ремоделирования миокарда и формирования диастолической дисфункции у пациентов с АГ изучен недостаточно.

Современные методы ультразвуковой диагностики позволяют зарегистрировать более ранние признаки поражения сердца при повышении артериального давления (АД). Перспективным в этом отношении представляется метод отслеживания движения пятен "speckle tracking echo (STE)" при проведении эхокардиографии (ЭхоКГ), позволяющий количественно и комплексно описать функциональный статус левого предсердия (ЛП) на основе оценки фазового анализа ЛП [6]. Описаны фазы функционального состояния ЛП в течение сердечного цикла: фаза "резервуара" (reservoir) в период систолы ЛЖ и изоволюмического расслабления, представляющая собой накопление крови, поступающей из легочных вен; фаза "кондуита" (conduit) во время ранней диастолы ЛЖ, осуществляющая функцию переноса крови в ЛЖ после открытия митрального клапана за счет градиента давления между полостями; фаза "контрактильности", отражающая собственно сокращение ЛП (contractile) [7]. Соответственно, кривые деформации ЛП позволяют выделить деформацию фазы резервуара (LASr), которая наилучшим образом отражает глобальную функцию ЛП; деформацию фазы кондуита (LAScd); деформацию фазы сокращения (LASct). Глобальная продольная деформация ЛП является основным интегральным показателем и соответствует деформации ЛП в фазу накопления. Следовательно, LASr, отражает податливость камеры и может быть весьма эффективным показателем дисфункции ЛП и ранним маркером диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ [8][9]. Значение пиковой LASr <23% [10][11] позволяет с чувствительностью 80% и специфичностью 77% идентифицировать ДД тяжелой степени; это вдвое превышает информативность увеличения индекса объема ЛП [12, 13].

Поскольку фазовый анализ ЛП можно считать наиболее точным инструментом для характеристики функциональных изменений ЛП при проведении ЭхоКГ покоя, представляется актуальным рассмотреть изменения его компонентов в период отсутствия традиционных ранних маркеров ДД ЛЖ.

Для более полного использования показателей деформации предсердий в клинике необходимо ориентироваться на ее нормальные значения [14]. В настоящее время показатели функции предсердий с помощью STE у практически здоровых лиц наиболее полно представлены в метаанализе Pathan F, et al. [15]. Метаанализ выявил нормальный контрольный диапазон для деформации ЛП по LASr, равный 39% (95% доверительный интервал (ДИ): 38-41%, из 40 статей), для LASc контрольный диапазон составил 23% (95% ДИ: 21-25%, из 14 статей), и фазы сокращения для LASct — 17% (95% ДИ: 16-19%, из 18 статей). Большинство авторов придерживается этих нормативов. Так, Miranda-Aquino T, et al. обозначили в своем исследовании, что у пациентов с нормальной диастолической функцией LASr составлял 38,7±11%, в то время как у пациентов с ДД LASr составлял 23% [16]. Таких же нормативов придерживаются Джиоева О. Н. и др. в описании протокола ЭхоКГ-исследования у больных ожирением [17].

В настоящее время доказана значимость глобальной продольной деформации ЛП в диагностике и прогнозировании ХСНсФВ [18], описаны параметры деформации ЛП у практически здоровых лиц.

Новая классификация СН придает большое значение первичной профилактике с акцентом на начальные этапы сердечно-сосудистого континуума и выделяет предстадию ХСН (предсердечную недостаточность), которая характеризуется отсутствием симптомов и признаков СН в настоящем и прошлом и наличием признаков структурного и/или функционального поражения сердца и/или повышение уровня мозгового натрийуретического пептида [19].

Цель исследования — у больных АГ с отсутствием ГЛЖ в условиях арктической вахты, используя метод спекл-трекинг ЭхоКГ, определить начальные морфологические изменения ЛП на основании снижения глобальной продольной деформации ЛП и провести ассоциацию с факторами воспаления. Особого внимания заслуживали пациенты так называемой "серой зоны" — больные АГ, у которых не было СН, но стрейн резервуара у них был <39% (ниже нормы).

Материал и методы

Одномоментное исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации, одобрено этическим комитетом Тюменского кардиологического научного центра (№ 183 06.02.2023г). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. База данных зарегистрирована ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05839028.

Набор пациентов осуществлялся в 2022-2023гг непосредственно на месторождении Новый Порт ООО "Газпромнефть-ЯМАЛ", расположенном в Арктике.

Обследование было выполнено группой исследователей филиала Томского НИМЦ Российской академии наук, Тюменского кардиологического научного центра. Во время экспедиционного выезда на месторождение осмотрено 335 человек. В исследование включено 86 пациентов с АГ и практически здоровых лиц в возрасте 18-60 лет, работающих методом экспедиционной вахты. Критерии включения: АГ 1 стадии, отсутствие ГЛЖ. Критерии невключения: АГ с ГЛЖ по данным электрокардиографии и трансторакальной ЭхоКГ, снижение ФВ, клапанной патологии сердца. Традиционно не включались пациенты, перенесшие острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, имеющие нарушения ритма сердца, ишемическую болезнь сердца, и пациенты с тяжелой соматической патологией, прогностическая выживаемость которых не превышает 1 года.

Стандартное обследование пациентов включало запись электрокардиографии, выполнение трансторакальной ЭхоКГ и проведение биохимических исследований крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ) — референсное значение (РЗ) 0-31 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — РЗ 0-34 Ед/л, креатинин — РЗ 44-88 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) Modification of diet in renal disease (MDRD), уровни билирубина общего — РЗ 2,2-2,65 ммоль/л, общего холестерина (ХС) для пациентов, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), — РЗ 5,0 ммоль; ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) 3,0 ммоль/л; РЗ для общего ХС для пациентов с АГ — 4,5 ммоль/л; ХС ЛНП — 2,5 ммоль/л [20].

Забор крови осуществляли непосредственно во время осмотра на промысле из вены в вакуумные пробирки для взятия образцов крови, с SiO₂, с гепарином натрия, с цитратом натрия; каждая пробирка переворачивалась 5-8 раз и ставилась в штатив на 30 мин, после центрифугировалась на центрифуге М-6М ELMI в течение 15 мин при 3000 об./мин. Сыворотку аликвотировали в микропробирки типа Эппендорф ПМЗК-13-40-ПП, затем подвергали шоковой заморозке при температуре -70 ^оС в морозильной камере ARCTICO ULTF-420. Транспортировали замороженные биообразцы в сумках-холодильниках с хладагентами и сухим льдом. Перелет авиасудном составил 2 ч, по прибытию биообразцы помещались в морозильную камеру SANYO ULTRA-LOW MDF-U4186S. Перед анализом разморозка осуществлялась при комнатной температуре в течение 1 ч.

В сыворотке крови определяли ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 на микропланшетном фотометре (ридере) Stat Fax 4200 (CША) с использованием наборов Вектор Бест (Россия). РЗ в сыворотке крови: ИЛ-1β — 0-11 пг/мл; ИЛ-6 — 0-10 пг/мл; ИЛ-8 — 0-10 пг/мл; РЗ для ФНО-α до 6,0 пг/мл, для С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом (вчСРБ), — РЗ <5 МЕ/л; РЗ ультразвукового исследования сердца: ФВ до 50%; ЛП до 40 мл; конечно-диастолический объем ЛЖ 58-154 мл; индекс массы миокарда для мужчин ≤115, для женщин ≤95; ЛП ≤40 мл; LaSr >30%; TDI e' sept (left ventricular annular velocity assessed by tissue Doppler imaging, peak e' septal, ранняя диастолическая скорость движения септальной части кольца митрального клапана) <10 см/с; TDI e' lat (left ventricular annular velocity assessed by tissue Doppler imaging, peak e' lateral, ранняя диастолическая скорость движения латеральной части кольца митрального клапана) <7 см/с.

Твердофазный иммуноферментный анализ осуществляли ручным методом считывание оптической плотности проводили на микропланшетном фотометре, использовали вспомогательное оборудование шейкеры-инкубаторы shake-thermostat ELMI, промывочные устройства START FAX 2600.

Рутинные биохимические показатели определялись на химическом анализаторе BS-480 "Mindray" (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd, Китай).

Клинико-инструментальное обследование включали проведение трансторакальной ЭхоКГ с применением метода отслеживания движения пятен STE, использованного для оценки LASr, и TDI e' sept и TDI e' lat на аппарате GE Vivid iQ, США.

Статистический анализ проведен с помощью программного пакета Statistica 12.0 и IBM SPSS Statistics 23. При нормальном распределении результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD); при распределении, отличном от нормального, значения представлены медианой и интерквартильным размахом: Me [Q25; Q75]. Взаимосвязи между количественными переменными определены при помощи корреляционного анализа Спирмена. Распределение количественных переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При сравнении двух групп при нормальном распределении количественных данных использовали t-критерий Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, применяли критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для расчёта необходимого количества пациентов для данного исследования использовали Simple Science.

Результаты

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы: 1 группа включала 49 больных АГ 1 стадии преимущественно мужчины (89,8%), средний возраст — 45,07±8,1 лет, 2 группа — 37 практически здоровых лиц, 86,5% мужчин, средний возраст составил 43,24±7,6 года; различия между группами по полу и возрасту отсутствовали.

Различия между группами по количеству пациентов с разным индексом массы тела оказались статистически незначимы (р=0,1): избыточную массу тела в 1 группе имели 19 человек (45,2%) vs 20 (45,5%) во 2-й; 1 степень ожирения — 20 человек (47%) в 1 группе vs — 9 (20,5%) во 2-й; 2 степень ожирения в 1 группе была у 1 человека (2,4%), во 2-й — у 4 (9,1%); 3 степень ожирения в 1 группе также была у 1 человека 1 (2,4%), во-2-й группе такие пациенты отсутствовали.

Согласно результатам, представленным в таблице 1, изучаемые группы были сопоставимы по биохимическим и функциональным показателям.

По данным ЭхоКГ, ФВ, объем ЛП в обеих группах находился в пределах допустимых значений. Показатель продольного стрейна ЛП у всех пациентов превышал 23%. Показатели ЭхоКГ и деформации ЛП представлены в таблице 2. Показатели деформации левого предсердия достоверно ниже в группе с АГ относительно группы практически здоровых.

По уровню провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и вчСРБ больные АГ не отличались от практически здоровых лиц, работающих в условиях арктической вахты.

В настоящей работе проведено исследование ассоциации цитокинов и деформации ЛП у практически здоровых лиц и у больных АГ 1 стадии с отсутствием ГЛЖ в условиях арктической вахты. Результаты анализа уровня маркеров воспаления в группе АГ представлены на рисунке 1. Достоверных различий между группами не выявлено.

Сопоставляя результаты определения провоспалительных цитокинов и показатели допплеркардиографии, следует отметить, что при отсутствии статистически значимых различий между цитокинами в группах больных АГ и практически здоровых лиц, показатели TDI e' lat и TDI e' sept у больных АГ были достоверно ниже.

При проведении корреляционного анализа с вычислением рангового коэффициента корреляции Спирмена установили наличие статистически значимой корреляционной связи обратной направленности средней силы между уровнем ИЛ-6 и значениями показателя TDI e' lat (r=-0,321, р=0,023) и TDI e' sept (r=-0,350, р=0,038). Результаты корреляционного анализа представлены на рисунке 2.

Обсуждение

Распространенность АГ в высоких широтах значительно выше, чем в средних, при этом ее частота нарастает с увеличением стажа проживания на Севере. Особенностями АГ у больных, практикующих вахтовый метод труда в Арктике, является невысокий уровень АД при более выраженном формировании ГЛЖ и быстром прогрессировании заболевания, а основным патогенетическим механизмом выступает хроническое психоэмоциональное перенапряжение — дистресс, вегетативный дисбаланс с абсолютным или относительным преобладанием активности симпатической нервной системы в сочетании с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [21]. ГЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз АГ, ее развитие ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, заболеваний и смерти по сравнению с больными без ГЛЖ, сопоставимых по уровню АД. ГЛЖ является также основным звеном в развитии ХСНсФВ в цепи сердечно-сосудистого континуума.

Литературные данные свидетельствуют о снижении LASr у больных АГ с ГЛЖ [12]. Мазур Е. С. и др. провели исследование LASr у больных АГ с ГЛЖ в сопоставление со шкалами диагностики ХСНсФВ и диастолического стресс-теста, и обнаружили, что снижение LASr до ≤21,5% хорошо согласуется с диагностическим заключением, сделанным на основании оценки вероятности ХСНсФВ по шкале H₂FPEF и результатов диастолического стресс-теста.

Особенностью представленной работы явилось включение в исследование больных АГ с отсутствием ГЛЖ с акцентом на выявление более ранних, чем гипертрофия, структурно-функциональных изменений сердца при повышении АД, что позволило бы по-новому взглянуть на профилактику прогрессирования АГ в условиях Арктики и развития ее осложнений.

Пациенты с показателем LASr ≤23% в обследуемой когорте отсутствовали, что позволяет исключить СН. Около половины пациентов АГ, работающих вахтовым методом, имели LASr между 23 и 39% т.е. относились к "серой зоне".

Традиционные показатели ЭхоКГ у больных АГ, практикующих арктическую вахту (объем ЛП, конечно-диастолический объем ЛЖ, индекс массы миокарда, ФВ), не отличались от аналогичных параметров у практически здоровых лиц. Показатель деформация ЛП по LASr в группе больных АГ составил 36,5±7,8% и находится в диапазоне 23-38%, а в группе практически здоровых лиц — 40,3±7,7%, что превышает верхнее значение указанного диапазона (38%, р=0,003).

Анализ данных допплеркардиографии показал достоверно более низкие значения LASr (р<0,090) и LAScd (р<0,037) у больных АГ по сравнению с практически здоровыми лицами, более низкие значения TDI e' sept и TDI e' lat у больных АГ по сравнению с практически здоровыми лицами.

По данным литературы у пациентов с ДД и повышенным давлением заполнения ЛЖ с ФВ >50%, подтвержденной проведением инвазивной методики — катетеризации ЛЖ, обнаружено уменьшение не только LASr, но и LAScd [22]. Выявлено среднее значение нормы для LAScd (23%) [14]. При отсутствии ССЗ отмечено снижение LAScd с увеличением возраста (от 25,3 до 15,2% при сравнении людей в возрасте 20-60 лет и у больных с ожирением (до 20,1%) [23]. Показатели LAScd и LASr имеют наибольшую ценность в прогнозировании появления ДД у лиц без ССЗ, что подтверждает исследование больных с АГ без ДД на момент включения с длительным 7-летним сроком наблюдения [23]. Неоднократно описывается влияние цитокинов на прогрессирование ХСН и деформацию ЛЖ [4].

Ранее в нашей лаборатории были проведены исследования по применению шкалы H₂FPEF для диагностики ХСНсФВ у больных АГ (вахтовиков) в заполярном поселке Ямбург; было обнаружено, что около половины больных АГ относятся по баллам к промежуточной вероятности СН [24].

Прилет пациента в Арктику сопровождается влиянием на организм прежде всего климатогеографического стресса [25], который на уровне клеточных мембран реализуется в виде окислительного стресса, провоцирующего воспаление [26]. В формировании АГ важное значение придается воспалению за счет сложного взаимодействия между симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системами и окислительным стрессом [25]. Метаанализ с включением 21 исследования, в т.ч. 14 проспективных, продемонстрировал зависимость риска развития АГ от повышения уровня маркеров воспаления в крови [27]. Связь воспалительных маркеров и ГЛЖ доказана в многочисленных исследованиях [28][29].

Наши предыдущие исследования показали, что в экстремальных условиях Арктики, являющихся наиболее важными факторами стресса, у больных АГ, практикующих экспедиционную вахту, в сравнении с пациентами умеренной климатической зоны, имеет место более выраженная активация процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов, проявляющаяся повышением начальных и промежуточных продуктов, при снижении антиоксидантной защиты. Это приводит к модификации липидного слоя клеточных мембран и отражается на их функциональной активности. Выявленные на клеточном уровне изменения взаимосвязаны с клиническими проявлениями заболевания и поражением органов мишеней (ГЛЖ) [30][31].

Для уточнения механизмов снижения деформации предсердия у больных АГ в условиях Арктики проведено определение показателей воспаления, прежде всего цитокинов (ИЛ-1β, -6, -8), ФНО-α и вчСРБ. Уровень провоспалительных цитокинов был одинаковым как у практически здоровых лиц, так и у больных АГ. Тем не менее, обратно пропорциональные корреляционные связи между цитокинами и TDI e' lat и TDI e' sept подтвердили ассоциацию повышенного уровня цитокинов с деформации ЛП.

Ограничения исследования. Исследование носит одномоментный характер с относительно небольшим объемом выборки. Вместе с тем, полученные результаты могут служить обоснованием дальнейших более крупных исследований в данной когорте больных.

Заключение

У больных АГ без ГЛЖ, работающих в режиме экспедиционной вахты в Арктике, определяются начальные морфологические изменения в виде деформации ЛП по методу спекл-трекинг ЭхоКГ и по данным тканевой цветовой допплерографии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.