Уязвимые атеросклеротические бляшки и динамика уровня липидов на фоне терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом. Первые данные исследования Combi-LLT ACS

Введение

Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), характеризуются высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), несмотря на широкое внедрение в клиническую практику современных медикаментозных и интервенционных методов лечения [1][2]. Одним из базовых принципов вторичной профилактики ССО является назначение пациентам оптимальной медикаментозной терапии, включающей целый ряд препаратов, в т.ч. и максимальные дозы статинов. Однако далеко не всегда монотерапия статином позволяет достичь целевых значений холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и стабилизации уязвимых атеросклеротических бляшек (АСБ) [3]. В таких случаях обоснованным представляется интенсификация гиполипидемической терапии (ГЛТ) посредством присоединения к статину еще одного препарата — эзетимиба или ингибитора пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) [4-6].

Однако к настоящему моменту не было проведено ни одного специально запланированного рандомизированного клинического исследования (РКИ) с прямым сравнением этих режимов комбинированной ГЛТ. Соответственно, нет доказательств преимущества ни одной их этих комбинаций по влиянию на частоту развития ССО, параметры "уязвимости" АСБ и биомаркеры воспаления. Целесообразным представляется дальнейшее изучение режимов комбинированной ГЛТ с целью создания оптимальных протоколов ведения пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий (КА). С учетом изложенного, нами было инициировано проведение проспективного РКИ Combi-LLT ACS (Combined Lipid-Lowering Therapy Acute Coronary Syndrome), которое изучает влияние высокодозовой комбинированной ГЛТ (статины + эзетимиб против статины + PCSK9) на характеристики "уязвимости" АСБ, оцененные с помощью мультимодальной визуализации (мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) КА), а также биомаркеров, у пациентов, перенесших ОКС [7].

В настоящей статье представлены результаты первого этапа исследования Combi-LLT ACS (визит 1 и визит 2), целью которого была оценка частоты выявления уязвимых АСБ у пациентов, перенесших ОКС и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), и не достигших целевых значений ХС ЛНП на фоне высокодозовой терапии статинами в течение месяца.

Цель — оценить частоту выявления уязвимых АСБ по результатам МСКТ у пациентов, перенесших ОКС и ЧКВ.

Материал и методы

В одноцентровое проспективное РКИ изначально было включено 168 пациентов, поступивших в ГБУЗ "СОККД им. В. П. Полякова" в экстренном порядке с клиникой ОКС. Критериями включения в исследование были: возраст 18-75 лет; острые формы ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (ИМ)) по крайней мере с одним стенозом КА, требующим проведения ЧКВ; давность ИМ до 24 ч; 1-2 не-симптом-связанные артерии (диаметр просвета КА по данным коронарографии <50% и отсутствие необходимости в реваскуляризации в течение следующих 6 мес.); отсутствие приема статинов в течение не <3 мес. до ОКС; уровень ХС ЛНП выше целевых значений на визите 1 (в момент госпитализации); недостижение целевого уровня ХС ЛНП ≤1,4 ммоль/л на визите 2 (30±2 сут.); подписанное информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (протокол № 253 от 14.09.2022г).

Всем пациентам было выполнено ЧКВ. В период госпитализации пациенты получали стандартную терапию ОКС согласно актуальным клиническим рекомендациям [4][5], при этом статины исходно были назначены в максимальной дозе (аторвастатин 80 мг/сут. или розувастатин 40 мг/сут.).

Визит 2 был проведен через месяц после индексного ЧКВ. В рамках данного визита всем пациентам было выполнено лабораторное исследование клинического анализа крови (нейтрофилы, моноциты, тромбоциты), липидного профиля (уровни общего ХС, ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы).

Полный дизайн исследования Combi-LLT ACS был опубликован ранее [7]. Схема отбора пациентов для включения в первый этап исследования представлена на рисунке 1. Оценка динамики маркеров воспаления, матриксного ремоделирования и фиброза будет представлена в других публикациях.

Целевого значения уровня ХС ЛНП (≤1,4 ммоль/л) в течение первого месяца терапии статинами в высоких дозах смогли достичь только 26 (17%) пациентов. Эти пациенты получили рекомендацию продолжать оптимальную медикаментозную терапию в прежнем режиме и были исключены из дальнейшего анализа. Кроме этого, за госпитальный период еще 17 больных отозвали информированное согласие. Оставшимся 125 пациентам (мужчин 68%, медиана возраста 59 (51-66) лет), показавшим высокую комплаентность к статинотерапии в максимальных дозах, но не достигшим целевых значений ХС ЛНП, выполнялась МСКТ КА. По результатам МСКТ пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия уязвимых АСБ в КА (группа 1 — без уязвимых АСБ и группа 2 — с уязвимыми АСБ).

Распространенность и выраженность атеросклеротического поражения оценивали с помощью шкал SIS (segment involvement score) и SSS (segment stenosis score) [8]. Согласно классификации Американской кардиологической ассоциации 1975г [9], КА разделяются на 16 сегментов. Шкала SIS присваивает по 1 баллу за каждый коронарный сегмент при любой степени сужения просвета сосуда. Таким образом, минимальное значение составляет 0, а максимальное — 16 баллов. Шкала SSS оценивает выраженность стенотического поражения в каждом из 16 сегментов КА, где отсутствие поражения соответствует 0 баллов, стеноз <50% — 1 баллу, стеноз 50-69% — 2 баллам и стеноз ≥70% — 3 баллам.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился с помощью Past (v. 4.17; Hammer O, et al., 2001), GraphPad Prism10 (GraphPad Software, Inc.).

Для описания непрерывных переменных использовали медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25-Q75); для описания качественных переменных — абсолютные и относительную частоты с 95% доверительным интервалом (ДИ), рассчитанным методом Уилсона-Брауна. Для анализа различий между показателями до ЧКВ и через месяц после ЧКВ использовали парный критерий Уилкоксона (W). Для оценки статистической значимости использовали технику Монте-Карло (n=99999). Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Согласно данным МСКТ, уязвимые АСБ отсутствовали у 69 (55,2%) пациентов, которые вошли в группу 1 (мужчин 66,7%, медиана возраста 59 (51-66) лет). Группу 2 составили 56 (44,8%) пациентов, у которых были выявлены уязвимые АСБ (мужчин 69,6%, медиана возраста 60 (51-63) лет).

Группы статистически значимо не различались по полу, возрасту, типу ОКС, послужившего причиной индексной госпитализации, частоте факторов риска развития ССО и сопутствующих заболеваний (таблица 1).

Группы также не различались между собой по характеру медикаментозной терапии (таблица 2).

Особенности поражения КА по результатам МСКТ представлены в таблице 3. Пациенты сравниваемых групп оказались сопоставимы по степени стеноза АСБ в КА, но статистически значимо различались по общему их количеству — в группе с уязвимыми АСБ их число АСБ было значимо выше, что свидетельствует о более распространенном поражении коронарного русла у пациентов данной группы.

Кроме того, в группе пациентов с уязвимыми АСБ индекс коронарного кальция (КИ — кальциевый индекс) также был статистически значимо выше: 111 (29-247) vs 35 (1-138) (p=0,003). Кроме того, пациенты с уязвимыми АСБ имели более выраженное поражение коронарного русла по шкалам SSS и SIS — 3 (1-4) vs 0 (0-1), по обеим шкалам получены одинаковые результаты.

По степени кальцификации клапанов сердца сравниваемые группы не различались.

Показатели клинического и биохимического анализов крови, показавшие за первый месяц наблюдения значимую динамику, представлены в таблице 4.

Таким образом, на фоне приема максимальных доз статинов в течение первого месяца лечения статистически значимо снизились уровни общего ХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП, при этом уровень триглицеридов практически не изменился. Эта динамика отмечена как в целом в изученной когорте, так и в каждой из групп. Значимой динамики показателей аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы отмечено не было, что подтверждает безопасность терапии статинами в максимальных дозах.

В клиническом анализе крови обращает на себя внимание статистически значимое снижение числа нейтрофилов (как во всей когорте, так и в каждой из выделенных групп), а также моноцитов и тромбоцитов (в когорте пациентов в целом и в группе больных без уязвимых АСБ).

Обсуждение

Современные клинические рекомендации по ведению пациентов с ОКС [4-6] указывают на необходимость достижения у этих больных целевых показателей ХС ЛНП ≤1,4 ммоль/л и присваивают этой рекомендации максимальный класс и уровень доказательств (Европейское общество кардиологов, ЕОК) IА; УУР (уровень убедительности рекомендаций А; УДД (уровень достоверности доказательств 1). Поддержание значений ХС ЛНП в целевом диапазоне является залогом эффективности вторичной профилактики ССО [10]. Однако в реальной клинической практике добиться указанных значений ХС ЛНП удается далеко не всегда. Например, ретроспективное когортное исследование, включавшее 89267 пациентов, показало, что 58,1% больных, получавших статины с целью вторичной профилактики, целевого уровня ХС ЛНП не достигли [11]. В исследовании DA-VINCI (Deep Atmosphere Venus Investigation of Noble gases, Chemistry, and Imaging) (n=5888) было продемонстрировано, что частота достижения уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л в клинической практике не превышает 54%, а уровня 1,4 ммоль/л — 33% [12]. В российском исследовании ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) целевого уровня ХС ЛНП достигли только 7,7% лиц с очень высоким риском [13]. Согласно результатам настоящего исследования, на фоне приема максимальных доз статинов целевых значений ХС ЛНП достигли лишь 17% пациентов очень высокого риска. Такая ситуация требует интенсификации ГЛТ и добавления к базовому лечению статином препарата с другим механизмом действия, что позволяет достичь целевых значений ХС ЛНП у бóльшего числа пациентов.

Еще одним предиктором возникновения фатальных ССО является наличие в КА уязвимых АСБ. Так, еще на рубеже XX и XXI веков в ходе аутопсии было установлено, что до 70% случаев острого тромбоза КА возникли на фоне уязвимых АСБ с признаками воспаления [14], а внезапная сердечная смерть развилась вследствие разрыва АСБ с последующим ее тромбозом у 73% пациентов [15]. Отличительными чертами уязвимых АСБ являются тонкая фиброзная капсула (<65 мкм), признаки активного воспаления, крупное липидное ядро (>40% объема АСБ), участки микрокальциноза и кровоизлияния в ядро [16].

Критериями нестабильности АСБ по данным МСКТ КА являются [17]:

• увеличение объема АСБ, приводящее к относительному расширению диаметра КА — "положительное ремоделирование", о котором говорят при превышении диаметра сосуда в месте АСБ более чем на 10% по сравнению с референтным сегментом;
• наличие в АСБ участка низкой плотности (<30 HU);
• точечные кальцинаты в составе АСБ — неравномерные включения мелких кальциевых депозитов протяженностью <3 мм, занимающих только одну сторону бляшки на изображениях, выполненных в поперечном сечении КА;
• феномен "кругового свечения" — кольцевидное усиление рентгеновской плотности по периферии АСБ, не >130 HU;
• неровный контур АСБ или наличие разрыва.

Согласно данным, полученным в настоящем исследовании, 44,8% пациентов через месяц после перенесенного ОКС имели уязвимые АСБ, несмотря на ГЛТ максимальными дозами статинов. Кроме того, результаты МСКТ показали, что в группе пациентов с уязвимыми АСБ статистически значимо чаще встречалось многососудистое поражение, что совпадает с данными других авторов [18]. Кроме того, эти результаты были подтверждены и значениями шкал SIS и SSS, которые также установили наличие значимых отличий между сравниваемыми группами по распространенности атеросклеротического процесса и его выраженности — в группе пациентов с уязвимыми АСБ эти показатели были достоверно значимо выше. Эта находка представляет особую значимость, т.к. исследования последних лет свидетельствуют, что шкалы SIS и SSS являются надежными предикторами развития больших ССО [18-20]. Предиктивная способность шкал SIS и SSS в отношении прогноза пациентов, перенесших ОКС и имеющих уязвимые АСБ в КА, будет оценена по итогам полного завершения проспективной части нашего исследования.

Кальцификация КА является маркером коронарного атеросклероза, коррелирует с клинически значимой ишемической болезнью сердца и позволяет прогнозировать будущие сердечно-сосудистые эпизоды [20-22]. Прогностическая ценность КИ была убедительно доказана в нескольких крупных исследованиях [23-25], которые установили, что этот показатель достоверно предсказывает ССО среди населения в целом, среди лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При этом оказалось, что КИ позволяет более надежно прогнозировать риск, чем толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, уровень C-реактивного белка, определенного высокочувствительным способом, лодыжечно-плечевой индекс и семейный анамнез. В настоящей работе значение КИ было статистически значимо выше в группе пациентов с уязвимыми АСБ.

Таким образом, многососудистое атеросклеротическое поражение, вовлечение большего числа сегментов КА, высокое значение КИ (по данным МСКТ) статистически значимо чаще встречались у пациентов с уязвимыми АСБ. Взаимосвязь этих параметров с риском развития ССО будет изучена на втором этапе РКИ Combi-LLT ACS.

Одним из ключевых факторов возникновения и прогрессирования атеросклероза является хроническое воспаление [26]. На момент поступления в стационар в группе пациентов с ОКС, включенных в настоящее исследование, абсолютное число нейтрофилов и моноцитов было статистически значимо выше, чем через месяц после ОКС, что отражает активность воспаления на фоне острого сердечно-сосудистого события и закономерное снижение его выраженности на фоне оптимальной медикаментозной терапии. В настоящее время активно изучаются механизмы участия нейтрофилов и моноцитов в развитии атеросклероза, предполагается стимулирующее влияние дислипидемии на клетки-предшественники моноцитов в костном мозге, что проявляется повышением количества моноцитов в циркулирующей крови. Показано, что при атеросклерозе адгезия моноцитов к эндотелию в 1,5 раза выше по сравнению со здоровыми лицами [27]; активность инфильтрации моноцитов в АСБ взаимосвязана с их количеством в крови, а увеличение числа моноцитов можно рассматривать как самостоятельный фактор риска атеросклероза [28]. Однако в настоящем исследовании значимых различий по уровням нейтрофилов и моноцитов между сравниваемыми группами установлено не было, что, вероятно, отражает универсальный механизм участия этих клеток в развитии ССО.

В исследовании между визитами 1 и 2 выявлено значимое снижение числа тромбоцитов в группе пациентов без уязвимых АСБ, в то время как в группе больных с уязвимыми АСБ выраженных изменений не обнаружено.

Ограничения исследования. РКИ Combi-LLT ACS является одноцентровым исследованием. Согласно его дизайну, выборка пациентов включала только лиц, не достигших целевого уровня 1,4 ммоль/л ХС ЛНП.

Заключение

Первые результаты исследования Combi-LLT ACS показали, что через месяц терапии статином в максимальной дозе целевого уровня ХС ЛНП (≤1,4 ммоль/л) достигли только 26 (17%) пациентов, перенесших ОКС. Частота выявления уязвимых АСБ у пациентов, перенесших ОКС и ЧКВ и не достигших целевых значений ХС ЛНП на фоне высокодозовой терапии статинами, составила 44,8%. Пациенты с уязвимыми АСБ характеризовались более распространенным атеросклеротическим поражением КА и высоким КИ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.