Церебральные микрокровоизлияния у гериатрических пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Введение

В настоящее время предполагаемая распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет от 2 до 4%, а среди пациентов в возрасте 80 лет — от 5 до 15%, что позволяет назвать ФП одной из наиболее часто встречаемых сердечных аритмий в мире. Высокие цифры выявляемости ФП обусловлены увеличением средней продолжительности жизни, а также появлением сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к ФП [1][2]. ФП является основным фактором риска острого ишемического инсульта (ИИ), для профилактики которого используются оральные антикоагулянты (ОАК) [1][2]. Однако их применение может быть связано с риском возникновения кровотечений, особенно у пациентов старшего возраста, что связано с полиморбидностью, полипрагмазией и снижением скорости элиминации лекарственных средств (ЛС) [3].

Одним из серьезных кровотечений является внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) — жизнеугрожающее осложнение, приводящее к инвалидизации и летальному исходу. У пациентов старшего возраста в силу развития церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА) или гипертензивной церебральной микроангиопатии (гЦМА) риск развития ВЧК более высок [4]. Причем, существует настороженность научного сообщества в отношении возобновления приема ОАК у пациентов после ВЧК, связанного с ЦАА [1][5]. В настоящее время одними из основных маркеров ЦАА и гЦМА являются церебральные микрокровоизлияния (ЦМК), которые представляют собой скопление гемосидерина вокруг сосудов головного мозга (ГМ) вследствие нарушения их проницаемости [5]. Изменения гемостаза, происходящие на фоне приема ОАК в сочетании с вышеуказанными ангиопатиями, повышают риск развития новых ЦМК. Таким образом, ЦМК могут предсказывать риск ВЧК у пациентов с ФП на фоне ОАК, что подтверждается данными ряда исследований [6-17].

Различие в патогенезе ЦАА и гЦМА обуславливают локализацию ЦМК для каждой патологии. Ведущую роль в развитии гЦМА играет повышение артериального давления, в результате чего гипертрофируются крупные пиальные (от лат. pia — мягкий) сосуды мягкой мозговой оболочки. Однако сосуды более мелкого калибра — пенетрирующие и отходящие от них паренхиматозные сосуды — архитектонически не изменяются, потому испытывают повышенную нагрузку, что вызывает ослабление контакта между эндотелиальными клетками и проявляется возникновением ЦМК в глубоких отделах ГМ. При ЦАА в пиальных сосудах происходит отложение амилоида, вследствие чего происходит некроз и, в дальнейшем, микроразрыв некротизированной стенки, что проявляется лобарно (поверхностно) расположенными ЦМК. Согласно результатам ряда исследований, лобарное расположение ЦМК ассоциировано с бóльшим риском развития ВЧК [18-22]. Значение имеет и количество ЦМК; в нескольких исследованиях риск ВЧК повышался с ростом количества ЦМК [23][24].

Известно, что распространенность ЦМК на фоне ОАК у пациентов с ФП варьирует от 17,1 до 30% [6][8][13][15][16][25], а у пациентов с ФП и ИИ на фоне ОАК — от 21 до 25% [7][10][14], с наибольшими значениями для обеих выборок по данным метаанализов [13-15]. Однако в большинстве исследований [6-14][25] представлены данные о пациентах на фоне ОАК, включающей либо смешанную терапию антагонистами витамина К (АВК) и прямыми ОАК (ПОАК), либо терапию только АВК, что свидетельствует о недостаточной изученности вопроса распространенности ЦМК у пациентов, принимающих только ПОАК. Кроме того, возраст пациентов в исследованиях варьировал от 72,6±9,7 до 78,1±9,2 лет при известных данных о том, что пожилой возраст является ведущим фактором риска для возникновения ЦМК [23] и ФП [1][2].

Таким образом, цель настоящего исследования — изучить частоту и структуру ЦМК у пациентов ≥80 лет с неклапанной ФП в реальной клинической практике.

Материал и методы

Это наблюдательное проспективное исследование в рамках реальной клинической практики 80 пациентов ≥80 лет с неклапанной ФП (медиана возраста 83 (81; 86) лет, 72,5% женщин), набранных с января 2020г по декабрь 2023г. Для профилактики тромбоэмболических осложнений все пациенты принимали ПОАК (ривароксабан 57,5%, апиксабан 35% и дабигатрана этексилат 7,5%). Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента РФ (Протокол № 1-Л/19 от 05.02.2019) и оно было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и соблюдением правил надлежащей клинической практики. Устное и письменное информированное согласие было получено от всех участников, включенных в исследование.

Исследование проведено на клинической базе кафедры клинической фармакологии и терапии имени академика Б. Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (г. Москва). Пациенты находились на лечении в многопрофильном стационаре г. Москвы, а в дальнейшем под наблюдением врача кардиолога/общей врачебной практики в поликлиниках Юго-Восточного адми- нистративного округа г. Москвы. Пациенты были последовательно включены в исследование, если они соответствовали критериям включения.

Критерии включения в исследование:

1) пациенты с неклапанной ФП обоего пола;

2) возраст на момент включения в исследование ≥80 лет;

3) регулярный прием ПОАК с продолжительностью не <1 года от момента включения в исследование;

4) отсутствие противопоказаний для проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ);

5) подписание добровольного информированного согласия на участие в исследование.

Основные критерии невключения:

1) возраст <80 лет;

2) клинически значимые заболевания сердца, в т.ч. кардиогенный шок, недавно перенесенный (<1 мес. назад) инфаркт миокарда с осложнениями, атриовентрикулярная блокада III ст. без искусственного водителя ритма, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный аортальный и митральный стеноз; выраженные заболевания печени, в т.ч. цирроз печени с асцитом; пациенты, получающие заместительную почечную терапию (программный гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки в анамнезе); клинически значимое иммунологическое заболевание; неврологические заболевания, в т.ч. острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и транзиторная ишемическая атака в анамнезе <3 мес. назад;

3) хирургическая операция (за исключением стоматологических или косметических операций), травмы, переломы в течение предыдущих 3 мес.;

4) наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования;

5) нарушение пациентом процедур плана обследования и лечения;

6) появление у пациента противопоказаний для проведения МРТ;

7) отказ пациента от участия в исследовании и отзыв информированного согласия.

Оценивались основные популяционные параметры (половой и возрастной состав групп, индекс массы тела), риск развития ишемического инсульта по шкале CHA₂DS₂-VASc (Congestive heart failure, hypertension, age ≥75 years (2 points), diabetes mellitus, prior stroke or TIA or thromboembolism (2 points), vascular disease, age 65-74 years, sex category), риск развития кровотечения по шкале HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly (>65 years), Drugs/alcohol concomitantly (score), сопутствующая патология, индекс коморбидности Charlson, количество принимаемых ЛС.

Для оценки частоты и структуры ЦМК всем пациентам было выполнена МРТ ГМ на аппарате MAGNETOM Skyra 3 Тесла (Siemens) в отделении лучевой диагностики Университетской клинической больницы № 3 Клинического Центра Сеченовского Университета при первичном обследовании и повторно, через год (МРТ ГМ было выполнено при поддержке исследовательского Гранта компании "Пфайзер").

Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.4.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики представлены в виде абсолютной и относительной частот для качественных переменных, среднего±стандартного отклонения (M±SD) для количественных переменных. Для сравнения групп в отношении категориальных показателей использовались тест χ² Пирсона и точный тест Фишера (при минимальном ожидаемом количестве наблюдений в ячейках таблицы сопряженности <5). Для сравнения двух групп в отношении количественных и порядковых показателей использовался тест Манна-Уитни. 95% доверительные интервалы (95% ДИ) для биномиальных пропорций оценивались с использованием модифицированного метода Уилсона.

Результаты

По данным МРТ ГМ при первичном осмотре частота выявления ЦМК в исследуемой когорте составила 48,8%, 95% ДИ: 37,2-60,3. Группа пациентов с ЦМК в сравнении с группой пациентов без ЦМК были сопоставимы по основным базовым характеристикам (таблица 1). Статистически значимых различий по частоте выявления ЦМК в зависимости от принимаемого ПОАК не обнаружено: ЦМК были выявлены у 47,8% пациентов, принимавших ривароксабан, у 46,4% пациентов, принимавших апикасабан, и у 66,7% пациентов, принимавших дабигатрана этексилат (p=0,738) (рисунок 1). Количество ЦМК составило 161 у 39 пациентов, в среднем на одного пациента приходилось 4,1±3,6 ЦМК (таблица 2). При анализе структуры ЦМК было выявлено, что в большинстве случаев у пациентов имели место смешанные ЦМК — у 43,6% пациентов, чуть реже — лобарные ЦМК — у 35,9% пациентов и меньше всего у пациентов возникли глубокие ЦМК — у 20,5% пациентов (таблица 2, рисунок 2). Среди всех ЦМК, преобладающее число было также смешанной локализации — 64% (103/161), меньше — лобарной 26% и реже всего встречались ЦМК глубокой локализации — 10% ЦМК) (таблица 2, рисунок 3). При анализе анатомического расположения ЦМК, было выявлено, что наиболее часто встречающаяся локализация ЦМК — лобная доля 25,5%, реже ЦМК встречались в височной доле 14,3%, а с одинаковой частотой 11,2% — в теменной доле, мозжечке и таламусе (таблица 2, рисунок 4).

Повторная МРТ ГМ через 1 год выполнена 63,7% пациентам. Выбывание пациентов из исследования может объясняться особенностью изучаемой выборки, критериями отбора которой были пожилой возраст (>80 лет) и наличие неклапанной ФП на фоне ПОАК. Наиболее частой причиной выбывания пациентов из исследования был отказ от исследования для 48,3% пациентов, реже — смерть для 20,7% и неизвестные факторы для 13,8% (таблица 3). Среди пациентов, которым была выполнена повторная МРТ ГМ через 1 год — 66,7% принимали ривароксабан, 25,5% — апиксабан и 7,8% дабигатрана этексилат. Причем, новые ЦМК возникли у 23,5% пациентов на фоне приема ривароксабан, у 23,1% пациентов на фоне приема апиксабан, на фоне приема дабигатрана этексилат новые ЦМК обнаружены не были (p=0,752). Эти результаты свидетельствуют об отсутствии влияния типа ПОАК на развитие ЦМК.

По данным МРТ ГМ при повторном осмотре через 1 год было выявлено 107 ЦМК у 36 пациентов, в среднем на одного пациента приходилось 3±2,7 ЦМК. Новые ЦМК возникли у 21,6% пациентов, были ЦМК и остались у 49% пациентов и у 29,4% пациентов ЦМК не было и не появились. Количество новых ЦМК составило 23 у 11 пациентов, из них в среднем на одного пациента приходилось 2,1±1,5 ЦМК. При анализе структуры ЦМК среди пациентов было выявлено, что в большинстве случаев встречались лобарные и смешанные ЦМК и меньше всего у пациентов возникли глубокие ЦМК. В то же время анализ структуры всех новых ЦМК показал, что преобладающее число ЦМК имело смешанную и лобарную локализацию, а самой редкой локализацией являлась глубокая (таблица 4). При анализе анатомического расположения новых ЦМК по данным МРТ ГМ при повторном осмотре через 1 год было выявлено, что 43,5% от общего числа ЦМК локализовалось в лобной доле, 17,4% ЦМК локализовались в базальных ганглиях, а 13% ЦМК — в глубоком перивентрикулярном веществе ГМ (рисунок 5).

Рис. 4 Анатомическое расположение ЦМК по данным МРТ ГМ при первичном осмотре (n=161).

Примечание: ГМ — головной мозг, МРТ — магнитно-резонансная томография, ПВВ — перивентрикулярное вещество, ЦМК — церебральное микрокровоизлияние.

Рис. 5 Анатомическое расположение новых ЦМК по данным МРТ ГМ при повторном осмотре через 1 год (n=23).

Примечание: ГМ — головной мозг, МРТ — магнитно-резонансная томография, ПВВ — перивентрикулярное вещество, ЦМК — церебральное микрокровоизлияние.

Обсуждение

Изучение частоты ЦМК у пациентов ≥80 лет с неклапанной ФП показало достаточно высокую встречаемость: по данным МРТ ГМ при первичном осмотре ЦМК имел каждый второй пациент, а при повторном осмотре через 1 год новые ЦМК, по данным МРТ, возникли у каждого пятого пациента. В структуре ЦМК на МРТ у пациентов при первичном осмотре преобладала смешанная локализация (лобарная и глубокая), в то время как на МРТ при повторном осмотре через 1 год преобладала лобарная локализация. При этом на МРТ при первичном осмотре анализ анатомического расположения выявил большее количество ЦМК в лобной, височной, теменной долях, мозжечке и таламусе. В то же время новые ЦМК на МРТ при повторном осмотре через 1 год располагались в лобной доле, базальных ганглиях и глубоком перивентрикулярном веществе ГМ. Преимущественно лобарное расположение ЦМК у наших пациентов как при первичном осмотре, так и при повторном осмотре через 1 год, свидетельствует о высоком риске развития ВЧК в данной когорте пациентов.

Полученные нами результаты отличаются от результатов других исследований. Так, в наблюдательном проспективном одноцентровом исследовании STRAT-AF study (Stratification of cerebral bleeding risk in AF) [25], включившем 170 пациентов (средний возраст 77,7±6,8 лет, 34,7% женщин) с ФП на фоне ОАК (ПОАК — 69,4%, АВК — 30,6%), частота ЦМК составила 17,1%. В крупном многоцентровом наблюдательном исследовании CROMIS-2 (Clinical Relevance of Microbleeds in Stroke) [10], которое включало в себя 1447 пациентов (средний возраст 76±10 лет, женщины 42%) с ФП и ИИ или транзиторной ишемической атакой на фоне ОАК (ПОАК — 37%, АВК — 62%), частота ЦМК достигала 21%, из них глубокой локализации у 38,6% (120/311) пациентов, лобарной локализации у 37,3% пациентов и смешанной у 24,1%.

По данным одноцентрового когортного исследования, выполненного Choi Н, et al. [7] в когорте 1742 пациентов (средний возраст 72,6±9,7 лет) с ФП и острым ИИ в анамнезе на фоне ОАК (ПОАК — 31,6%, АВК — 68,4%), частота ЦМК составила 22,6%, из них 1 ЦМК было выявлено у 10,7%, от 2 до 4 ЦМК у 8,6%, ≥5 ЦМК у 3,2% пациентов. Распределение ЦМК по структуре характеризовалось следующим образом: строго лобарной локализации у 56,7% пациентов, строго глубокой у 21,1% и смешанной у 22,1%.

В наблюдательном исследовании Umemura T, et al. [8] у 81 пациента (средний возраст 73,2±8,2 года, 46,7% женщин) с ФП и кардиоэмболическим инсультом на фоне приема ОАК (55,5% — ПОАК, 44,4% — АВК) была выявлена исходная частота ЦМК у 23,5% пациентов, при этом 1 ЦМК было обнаружено у 16% пациентов, а ≥2 ЦМК у 7,4% пациентов. Среднее количество исходных ЦМК составило 1 (диапазон 1-8). Распределение ЦМК по структуре характеризовалось следующим образом: лобарной локализации у 42,1% пациентов, глубокой у 31,6% (6/19) и смешанной у 26,3%. Новые ЦМК при повторном МРТ (Me интервала между исследованиями 31 (17-50) мес. в группе ПОАК, 37 (20-59) мес. в группе АВК) появились у 22,2% пациентов и были лобарной локализации у 66,7% пациентов, смешанной у 22,2% и глубокой локализации у 11,1% пациентов. Среднее число новых ЦМК среди этих пациентов составило 2 (диапазон 1-3). При последующем наблюдении только 1 ЦМК было выявлено у 13,6% пациентов, а ≥2 ЦМК у 21% пациентов.

В другом наблюдательном одноцентровом когортном исследовании, выполненном Wagner B, et al. [6], при анализе 310 пациентов (средний возраст 78,1±9,2 лет, 46,1% женщин) с ФП и ИИ на фоне ОАК (ПОАК –75%, АВК — 25%) частота ЦМК составила 28%. В ретроспективном одноцентровом исследовании Das A, et al. [16], все пациенты которого находились на терапии ПОАК, согласно результатам исследования, изучившего 180 пациентов (средний возраст 76±11, женщины 40%) на фоне ПОАК, часть из которых с ВЧК в анамнезе, а другая часть — с ФП, частота ЦМК составила 28,3%.

По данным метаанализов ЦМК у пациентов на фоне ОАК встречались несколько чаще. Так, в работе Charidimou A, et al. [14], где проанализировано 4 исследования, включивших 990 пациентов (возраст пациентов варьировал от 69 до 80 лет) с ФП и ИИ на ОАК (3 исследования — АВК; 1 исследование — ПОАК (24%) + варфарин (64%) + переход с ПОАК на варфарин и обратно (12%). По результатам данного метаанализа частота ЦМК составила 25%, 95% ДИ: 17%-33%. В метаанализе Corica B, et al. [15], включившем 17 исследований и 6978 пациентов (возраст пациентов варьировал от 65,5 до 80,2 лет) с ФП, часть пациентов с ИИ, часть принимала ОАК (данные о типе ОАК недоступны), частота ЦМК составила 28,3%, 95% ДИ: 12,2-52,9. В другом метаанализе Charidimou A, et al. [13] при изучении 9 когорт, включивших 1552 пациентов (возраст пациентов варьировал от 67 до 80 лет) с ФП на фоне ОАК (5 исследований — только АВК, 4 — смешанная терапия АВК и ПОАК) частота ЦМК составила 30%, 95% ДИ: 25-36, при этом частота ≥5 ЦМК — 7%, 95% ДИ: 4-10.

В представленной работе частота выявления ЦМК при первичном МРТ составила 48,8%, что выше, чем клинических исследованиях (от 17,1 до 28,3%) и чем в метаанализах (от 25 до 30%). Это различие могло быть обусловлено следующими факторами: более страшим возрастом пациентов, которые участвовали в нашем исследовании (83,8±3,3 лет vs максимального среднего возраста 78,1±9,2 лет в клинических исследованиях и 80,2 лет в метаанализах), неоднородностью выборки пациентов — в нашем исследовании принимали участие пациенты с ФП, из которых только 17,5% имели в анамнезе перенесенное ОНМК (без уточнения его типа), тогда как в других исследованиях, выборки состояли по большей части из пациентов после перенесенного ОНМК (ишемического или геморрагического), а также разницей в типе используемого ОАК — в нашем исследовании все пациенты принимали ПОАК, тогда как в других исследованиях, пациенты принимали смешанную терапию (АВК и ПОАК).

В проведенном нами исследовании, по данным МРТ ГМ при первичном осмотре в структуре ЦМК преобладало смешанное расположение и имело место у 43,6% пациентов, тогда как в исследованиях других авторов чаще было лобарное расположение и глубокая локализация. Данное различие могло быть обусловлено теми же факторами: возрастом, неоднородностью выборки пациентов и смешанной терапией ОАК.

Тем не менее, в нашем исследовании на МРТ при повторном осмотре через 1 год в структуре новых ЦМК преобладало лобарное расположение и было у 54,5% пациентов, что сопоставимо с наблюдательным исследованием Umemura T, et al. [8].

Заключение

В настоящем исследовании у пациентов >80 лет с неклапанной ФП была выявлена достаточно высокая частота ЦМК, как при первичном осмотре, так и через 1 год. В структуре ЦМК при первичном МРТ преобладала смешанная локализация, при МРТ через 1 год — лобарная, что свидетельствует о высоком риске ВЧК у данной когорты пациентов. С учетом того, что ЦМК можно считать нейровизуализационным маркером ВЧК, раннее выявление ЦМК на МРТ у пациентов с ФП, регулярно принимающих ПОАК, является важным компонентом в профилактике ВЧК. Для таких пациентов необходим более регулярный осмотр с целью выявления и коррекции модифицируемых факторов риска кровотечений, а также работа в мультидисциплинарной команде, с включением врача лучевой диагностики для осуществления мониторинга появления новых ЦМК и определения их локализации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.