Заседание Совета по терапевтическим наукам Отделения медицинских наук РАН от 19.12.2024 "Ключевые научные достижения в области гастроэнтерологии: итоги 2024 года"

19.12.2024 прошло заседание Совета по терапевтическим наукам Секции клинической медицины РАН, посвященное ключевым научным достижениям гастроэнтерологии в 2024г. Целью данного заседания стало обсуждение актуальных вопросов гастроэнтерологической практики, включая проблемы профилактики рака желудка у пациентов с хроническим гастритом, а также приоритетные направления в диагностике и лечении патологии печени и различных заболеваний кишечника. Заседание приветственным словом открыла академик РАН, д.м.н., профессор, директор ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава России, заслуженный врач Российской Федерации (РФ), заведующая кафедрой терапии и профилактической медицины ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России Драпкина О. М. В ходе заседания были заслушаны доклады Бордина Д. С., Ливзан М. А., Маева И. В., Бакулина И. Г. За докладами следовало активное обсуждение участниками Совета.

Тема доклада: Хронический гастрит и профилактика рака желудка.

Бордин Дмитрий Станиславович — д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России, профессор кафедры общей врачебной практики и семейной медицины факультета последипломного образования ФГБОУ ВО "Тверской ГМУ" Минздрава России, заведующий отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ "МКНПЦ им. А. С. Логинова"

В соответствии с современными представлениями диагностика хронического гастрита направлена на уточнение его этиологии и стратификацию риска развития рака желудка (РЖ) у конкретного пациента [1-3]. В международных консенсусах и отечественных клинических рекомендациях подчеркивается, что именно этиология и стадия хронического гастрита определяют дальнейший прогноз, необходимость и кратность динамического наблюдения за больным.

Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является наиболее значимым фактором, вызывающим хронический гастрит, который может прогрессировать до таких тяжелых осложнений как язвенная болезнь, РЖ и MALT-лимфома [1]. При этом у подавляющего большинства пациентов наличие структурно-функциональных изменений слизистой оболочки желудка, обусловленных персистенцией активного воспалительного процесса, не сопровождается развитием каких-либо специфических клинических проявлений, а у части больных симптомы могут отсутствовать [4].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о снижении распространенности инфекции в популяции [5]. В исследованиях, выполненных в Санкт-Петербурге, показано уменьшение распространенности H. pylori среди населения с 51,4% в 2015г до 32,7% в 2023г [6]. Сопоставимые данные получены в Москве и Московской области, где инфицированность H. pylori в 2022-2024гг составила 37,06% населения [7], что оказалось значимо ниже показателя в 2006г — 60,7% [8].

По данным GLOBOCAN IARC 2022г, РЖ среди мужчин занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 3-е место в структуре онкологической смертности, среди женщин — 7-е и 4-е места, соответственно¹. Вместе с тем важно подчеркнуть, что РЖ — это потенциально предотвратимое заболевание, поскольку в 90% случаев его развитие связано с устранимым причинным фактором — бактерией H. pylori [9].

Несмотря на то, что за последнее десятилетие в РФ отмечается тенденция к снижению показателей заболеваемости и смертности от РЖ, остается проблема поздней диагностики и, следовательно, низкой выживаемости больных с момента выявления заболевания. По статистическим данным заболеваемость РЖ за период с 2013г по 2023г снизилась на 16,16%, а смертность — на 27,66%. Вместе с тем в 2023г 40% больных с установленным диагнозом РЖ погибли в течение 1 года наблюдения [10].

В метаанализ Chen YC, et al., объединившем данные 1748 статей из 111 стран мира, продемонстрировано снижение глобальной распространенности H. рylori среди взрослых на 15,9% за последние три десятилетия, что сопровождалось снижением заболеваемости РЖ [11]. Однако эксперты сделали акцент на том, что около 35,1% детей и подростков остаются инфицированными H. рylori, что в дальнейшем может привести к появлению новых случаев РЖ. Исследование Morgan E, et al., основанное на популяционном моделировании, предполагает рост числа случаев РЖ на 62% в течение последующего 20-летнего периода [12].

В настоящее время в качестве первичной профилактики РЖ рассматривается выявление и эрадикация инфекции H. pylori, тогда как под вторичной профилактикой подразумевается проведение эндоскопического скрининга, задачами которого является диагностика пренеопластических изменений слизистой оболочки желудка и верификация стадии хронического гастрита, а также обнаружение РЖ на ранних стадиях.

Говоря о первичной профилактике РЖ, следует подчеркнуть, что проведение эрадикации необходимо на любой стадии хронического гастрита [2][3]. Метаанализ Sugano K демонстрирует, что эрадикация H. рylori связана со снижением риска развития РЖ с отношением шансов (ОШ) 0,46 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,39-0,55) [13]. Имеются исследования, подтверждающие эффективность эрадикационной терапии как меры канцеропревенции, на основе семейного анамнеза по РЖ. В одноцентровом двойном слепом плацебо-контролируемое исследовании в Южной Корее с участием 1838 родственников первой линии родства больных РЖ установлено, что эрадикационная терапия снижает частоту РЖ на 55% в среднем за 9,2 года наблюдения (ОШ 0,45; ДИ 95%, 0,21-0,94) [14]. Кроме того, эрадикация H. рylori приводила к снижению смертности от РЖ у лиц с уже развившимся РЖ на 1 стадии и перенесших эндоскопическую резекцию опухоли (ОШ 0,61; 95% ДИ, 0,40-0,92) [15]. Самым известным в этом отношении исследованием считается крупномасштабное проспективное исследование, которое проводилось в Тайване на островах Мацзу, где в период с 2004г по 2018г при выявлении инфекции H. рylori эрадикационную терапию прошли все жители в возрасте 30 лет и старше [16]. Данная стратегия привела к снижению распространенности H. рylori с 64,2% до 15,0%, к снижению числа случаев активной язвенной болезни до 3,0% к 2018г, а также показателей заболеваемости и смертности РЖ на 53% и 25%, соответственно.

Необходимо отметить, что подобная популяционная стратегия эрадикации H. рylori является более эффективной мерой профилактики РЖ с точки зрения финансовых затрат, чем эндоскопический скрининг. Например, данные японских исследователей демонстрируют, что стратегия эрадикации H. рylori предотвращает развитие 4,47 миллионов случаев РЖ и экономит 28,07 млрд долларов США на их лечение [17].

В условиях растущей антибиотикорезистентности H. рylori крайне важным является подбор высокоэффективных схем антибактериальной терапии [18]. На сегодняшний день эффективность трехкомпонентной терапии с амоксициллином и кларитромицином не достигает 90%, и, следовательно, не рекомендуется в качестве терапии первой линии в странах Европы и России. Напротив, четырехкомпонентные режимы, включающие препараты солей висмута, метронидазол или тинидазол, демонстрируют эффективность выше 90% [19]. Поэтому согласно клиническим рекомендациям, предложенным Российской гастроэнтерологической ассоциацией, на территории РФ в качестве терапии первой линии рекомендуется один из следующих режимов эрадикации [2]:

1) Стандартная тройная терапия: ингибитор протонной помпы (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), усиленная висмутом трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день), в течение 14 дней.

2) Классическая четырехкомпонентная терапия с висмутом трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ингибитором протонной помпы (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней.

3) Квадротерапия без препаратов висмута, которая включает стандартную тройную терапию: ингибитор протонной помпы (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), усиленная метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней.

Для достижения эффективной терапии немаловажную роль играет комплаенс со стороны пациента. Однако по данным европейского регистра не установлена связь между количеством принимаемых препаратов и степенью комплаенса пациента, что подчеркивает значимость рекомендаций врача и разъяснений в ходе беседы с пациентом пользы и рисков проводимой терапии [20].

Среди других мер по повышению эффективности эрадикационной терапии H. рylori рассматривается включение в схемы лечения ребамипида — препарата с эпителий-протективным действием. Опубликованный в 2014г метаанализ Nishizawa T, et al. показал, что ребамипид повышает эффективность эрадикационной терапии (ОШ 1,74; 95% ДИ 1,19-2,53) и снижает частоту развития побочных эффектов от приема антибактериальных препаратов (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,376-1,300) [21]. Более поздний метаанализ отечественных авторов подтвердил полученные результаты — ОШ для успешной эрадикации при включении в схему эрадикации ребамипида достигло 1,753 (95% ДИ 1,312-2,343; p<0,001) [22]. По последним данным Европейского регистра ребамипид повышает эффективность эрадикационной терапии в той же степени, что и висмута трикалия децитрат — 93,7% и 93,9%, соответственно [23].

Для стратификации риска развития РЖ у конкретного пациента необходимо определение стадии хронического гастрита, что подразумевает проведение эндоскопического исследования с забором гастробиоптатов с последующей их морфологической оценкой по системе OLGA. Также материал должен быть получен из любых подозрительных участков слизистой оболочки желудка. В настоящее время при оценке изменений слизистой оболочки желудка у пациента с подозрением на хронический гастрит рекомендуется получить не менее двух биоптатов из антрума и двух биоптатов из тела желудка, тогда как забор биопсийного материала из угла желудка не является обязательным [3].

Динамическое наблюдение требуется пациентам, у которых по данным гистологического исследования выставлена III-IV стадия OLGA/OLGIM и/или имеется распространенная неполная кишечная метаплазия. Кратность наблюдения определяется в соответствии с локальными рекомендациями [2][3][24].

Безусловно, в качестве эффективного метода профилактики РЖ может рассматриваться проведение эндоскопического исследования. Так, в Южной Корее благодаря проведению эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта удалось снизить смертность от РЖ на 47%. Кроме того, установлено, что риск смерти от РЖ уменьшался по мере увеличения количества эндоскопических скрининговых исследований, проводимых на одного гражданина: ОШ при однократном исследовании 0,60 (95% ДИ, 0,57-0,63), ОШ при проведении 2-х исследований — 0,32 (95% ДИ, 0,57-0,63), ОШ при проведении 3-х и более исследований — 0,19 (95% ДИ, 0,57-0,63) [25]. Выявление пренеопластических изменений слизистой оболочки желудка также относится к мерам вторичной профилактики РЖ. Согласно большому количеству исследований, при выявлении локализованного РЖ 5-летняя выживаемость пациентов превышает 90%, при распространенном РЖ 5-летняя выживаемость не превышает 6% [15]. В России по состоянию на 2020г РЖ на 1 стадии выявлялся в 13% случаев, в 2022г — 17,1%, на 2023г — 18,6% [10]. Наличие таких низких показателей требует проведения модернизации эндоскопической службы. Например, по опыту г. Москвы и Московской области проведение эндоскопии под седацией может повысить обнаружение РЖ на 1 стадии до 36,0%.

Таким образом, РЖ является следствием длительного течения хронического гастрита и как минимум 90% РЖ обусловлены инфекцией H. рylori. Снижение заболеваемости и смертности от РЖ достижимо при успешной реализации мер первичной (выявление и эрадикация H. рylori) и вторичной (эндоскопический скрининг пренеопластических изменений слизистой оболочки желудка и РЖ на 1 стадии) профилактики.

Тема доклада: Профилактика, диагностика и лечение заболеваний кишечника: дайджест научных исследований 2024.

Ливзан Мария Анатольевна — член-корреспондент РАН, профессор, ректор, заведующий кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО "Омский ГМУ" Минздрава России, главный внештатный терапевт по СФО Минздрава России

Маев Игорь Вениаминович — академик РАН, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, проректор, ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России

Интерес к изучению патологии кишечника и кишечной микробиоты сохранялся среди исследователей и в 2024г. По ключевым словам, включая различные заболевания кишечника и собственно "кишечная микробиота", только в поисковой системе PubMed значится более 5000 работ, опубликованных в течение года. При этом необходимо отметить, что если ранее кишечная микробиота изучалась исключительно в аспекте заболеваний пищеварительного тракта, то на сегодняшний день огромное количество работ посвящено оценке вклада состава и метаболической активности бактерий кишечника на течение других хронических неинфекционных заболеваний, включая хронические нейродегенеративные заболевания (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера), кардиоваскулярную патологию, ожирение и сахарный диабет 2 типа [26][27].

В частности, имеются интересные данные по влиянию модуляции кишечной микробиоты в условиях синдрома повышенной эпителиальной проницаемости на процесс фиброгенеза печени при неалкогольной жировой болезни печени. Так, описано, что на фоне повышенной эпителиальной проницаемости происходит транслокация бактериального липополисахарида (ЛПС) из просвета кишки в портальный кровоток [28], после чего ЛПС связывается с толл-подобным рецептором 4 (TLR4) на иммунных клетках и посредством индукции пути ядерного фактора транскрипции каппа B (NF-κB) способствует высвобождению воспалительных цитокинов и активации звездчатых клеток [29].

Важно подчеркнуть, что в исследованиях последних лет вклад микробиоценоза в формирование здоровья макроорганизма оценивается не только на уровне бактериома, но также на уровне вириома и микобиома [30]. Отдельные вирусы могут потенциально оказывать влияние на функционирование оси "микробиота-кишечник-мозг", изменяя качественный состав и численность бактериальных популяций [31], а также взаимодействуя с иммунными и эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника [32]. Микобиом кишечника изучен гораздо меньше, однако описано, что отдельные представители, такие как Saccharomyces cerevisiae, Penicillium chrysogenum и Candida albicans могут синтезировать норадреналин и гистамин, участвующие в процессах центральной и периферической нейротрансмиссии [33].

Одним из направлений научного поиска в 2024г стало изучение роли штамма Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) как перспективного пробиотика в составе комплексной терапии для купирования системного воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) и регуляции метаболических нарушений при ожирении [34]. A. muciniphila — это симбиотическая бактерия, которая способна восстанавливать слой пристеночной слизи и поддерживать целостность эпителиального барьера кишечника [35] Zhang T, et al. установили, что численность A. muciniphila в общем составе микробиоты у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона значительно ниже по сравнению со здоровыми лицами (p<0,01 и р<0,001, соответственно) [36]. В эксперименте введение A. muciniphila при ВЗК сопровождалось снижением уровней воспалительных цитокинов и хемокинов в сыворотке крови, уменьшением гистологических показателей воспаления слизистой оболочки кишечника, а также значительными изменениями в составе кишечной микробиоты в виде увеличения доли Firmicutes на фоне сокращения представительства Bacteroidetes [37].

Помимо этого, несколько исследований показали, что A. muciniphila является перспективным кандидатом для профилактики и лечения метаболических нарушений, связанных с ожирением [38-40]. В настоящее время полное понимание того, как A. muciniphila влияет на метаболизм, отсутствует. В качестве возможных механизмов обсуждается способность бактерии усиливать термогенез и секрецию глюкагоноподобного пептида-1, одновременно снижая экспрессию белков, связанных с дифференцировкой жировых клеток, и генов транспортеров глюкозы и фруктозы в тонкой кишке; повышать уровень эндоканнабиноидов в подвздошной кишке, которые выполняют функцию контроля воспаления, проницаемости кишечного барьера; снижать уровень ЛПС в плазме [34].

Второе место по частоте тех исследований, которые были проведены в 2024г следует отдать работам по профилактике, диагностике и терапии синдрома раздраженного кишечника (СРК). Появились данные о влиянии хронического стресса во время беременности на эпигенетические изменения энтеральной нервной системы (ЭНС) плода, способствующие формированию СРК в будущем. Ключевым молекулярно-генетическим механизмом в данном случае является метилирование ДНК, которое приводит к структурным изменениям в ЭНС и развитию феномена висцеральной гиперчувствительности, который сохраняется и после рождения ребенка, повышая риск развития СРК при воздействии внешних факторов [41]. Помимо этого, на фоне психологического стресса матери во время беременности посредством активации функциональной оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечник" и избыточной продукции кортизола может происходить изменение состава кишечной микробиоты как у самой матери [42], так и у плода [43-45].

В 2024г продолжались исследования механизмов формирования СРК у лиц, перенесших COVID-19. Показано, что вирус SARS-CoV-2 изменяет не столько состав бактериома, сколько состав вириома кишечника. Zuo T, et al., установили, что состав вириома пациентов с COVID-19 отличается такового у здоровых лиц как во время острой фазы инфекции, так и после выздоровления [46]. В составе кишечного вириома у лиц, перенесших COVID-19, отмечено преобладание эукариотических вирусов, среди здоровых лиц — прокариотических вирусов. Кроме того, продемонстрировано, что, реплицируясь в эпителиальных клетках кишечника, вирус SARS-CoV-2 может вызывать повреждение эпителиального барьера с последующим развитием воспаления слизистой оболочки и связанную с ними серотонин-зависимую гиперчувствительность — основные патогенетические факторы, участвующие в развитии симптомов постинфекционного СРК [47].

Огромное количество работ посвящено изучению состава микробиоты у пациентов с СРК. В работе Aggeletopoulou I, et al. объединены данные систематических обзоров и метаанализов, согласно которым для пациентов с СРК характерно нарушение соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, уменьшение доли полезных бактерий (Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium) и увеличение потенциально патогенных бактерий с провоспалительным потенциалом (Enterobacteriaceae, Escherichia coli). Отмечено, что подобные изменения микробиома ассоциированы с развитием синдрома повышенной эпителиальной проницаемости, воспаления малой степени активности оказывает, что в свою очередь, оказывает существенное влияние на функционирование ЭНС и энтерохромафинных клеток. Все эти механизмы лежат в основе развития и персистенции симптомов при СРК [48].

Интересные данные получены в отношении эффективности физических упражнений через модуляцию кишечной микробиоты в достижении контроля над симптомами СРК. В частности, показано, что аэробные упражнения, такие как бег, езда на велосипеде и плавание, способствуют не только уменьшению выраженности гастроинтестинальных симптомов, но также приводят к увеличению разнообразия и численности полезных кишечных бактерий, включая роды Lactobacillus и Bifidobacterium, которые обладают противовоспалительными свойствами и поддерживают целостность эпителиального кишечного барьера [49].

Появились новые исследования по медикаментозной коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с СРК. Согласно проведенному метаанализу Li J, et al., циклическая терапия рифаксимином сопровождается улучшением клинического течения СРК посредством изменения количественного и качественного состава кишечных бактерий независимо от подтипа заболевания [50].

Продолжаются клинические исследования новых лекарственных молекул при СРК. Так, по данным 3-х рандомизированных контролируемых исследований с участием 1372 пациентов с СРК с преобладанием запора, прием ингибитора натрий-водородного обменника 3 тенапанора в дозе 50 мг 2 раза в день сопровождался статистически значимо более выраженным снижением показателя выраженности гастроинтестинальных симптомов (абдоминальная боль, дискомфорт в животе, вздутие живота) по сравнению с плацебо (p<0,0001 во всех случаях). Однако следует отметить, что несмотря на достоверные различия между группами эффективность приема тенапанора лишь на 10-12% превосходит плацебо, и это подчеркивает целесообразность разработки индивидуализированных подходов к курации пациентов с СРК и таргетного назначения лекарственных препаратов с учетом ведущего патогенетического фактора развития и персистенции симптомов [51].

На сегодняшний день исследователи также предпринимают попытки к фенотипированию СРК. Согласно собственным данным, на основании оценки факторов генетики и эпигенетики, а также анализа различных механизмов формирования и персистенции симптомов СРК, помимо описанного ранее постинфекционного, были выделены отдельные фенотипы заболевания — фенотип с избыточной массой тела и ожирением, коморбидный и эссенциальный фенотипы [52][53]. Для каждого из фенотипов выделен доминирующий патогенетический фактор и предложены пациентоориентированные подходы к курации больных. Так, для постинфекционного фенотипа СРК характерна генетическая предрасположенность, которая касается повышенной экспрессией белка толл-подобного рецептора 9-го типа, что обуславливает стойкие изменение микробиоты кишечника после различных кишечных инфекций и развитие воспаления в слизистой оболочке. У пациентов с СРК с избыточной массой тела и ожирением наблюдается доминирование сахаролитических бактерий, которые требуют изменения пищевого поведения в сторону снижения продуктов с высоким гликемическим индексом, для пациентов данной группе характерны депрессивные эпизоды и дефицит дофамина, что также закрепляет сформировавшиеся нарушения пищевого поведения. Для коморбидного фенотипа СРК наиболее характерны максимальные значения уровня белка зонулина в кале, который является маркером повышенной эпителиальной проницаемости, и ведущим патогенетическим фактором при данном фенотипе.

Помимо этого, продолжаются геномные исследования при СРК, которые позволяют расширить представление о роли наследственного фактора в развитии заболевания. Генетическое профилирование при СРК обнаруживает совпадение с сердечно-сосудистыми заболеваниями в более четверти случаев, что может способствовать стратификации пациентов с функциональной патологией в отношении сердечно-сосудистых рисков [54].

В 2024г вышел целый ряд международных консенсусов, в которых обсуждены вопросы диагностики и лечения ВЗК. В настоящее время наблюдается тенденция к росту спектра современных лекарственных средств для лечения язвенного колита и болезни Крона, в первую очередь относящихся к классу генно-инженерных биологических препаратов и позволяющих достичь стойкой ремиссии заболевания [55]. При этом подбор терапии определяется не только самой нозологической единицей и тяжестью течения заболевания, но и в зависимости от наличия внекишечных проявлений [56].

В настоящее время претерпевает изменение и фенотип пациентов с ВЗК. По данным собственных исследований установлено, что до 40% пациентов с ВЗК имеют артериальную гипертензию и избыточную массу тела, что ассоциировано с наличием таких факторов риска как низкая физическая активность, дефицит пищевых волокон в рационе, преобладание высококалорийных продуктов питания. Кроме того, на наличие кардиоваскулярных рисков у больных ВЗК существенное влияние оказывают такие феномены как динапения и саркопения. Установлено, что динапеническое ожирение связано с метавоспалением и повышенной проницаемостью эпителиального барьера, о чем свидетельствуют более высокие показатели С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа, показатель индекса инсулинорезистентности HOMA-IR и фекального зонулина. Кроме того, у пациентов с динапенией в сочетании с избыточной массой тела и ожирением отмечаются более высокие показатели лептина в сыворотке крови. На основании полученных данных выделены дополнительные факторы кардиоваскулярного риска у больных язвенным колитом — модуляция микробиоты, повышение эпителиальной проницаемости, повышение экспрессии проатерогенного метаболита микробиоты триметиламиноксида [57][58].

Представленные результаты соответствуют данным опубликованного в ноябре 2024г Руководящего документа Испанской рабочей группы по болезни Крона и язвенному колиту (GETECCU) по сердечно-сосудистым заболеваниям у пациентов с ВЗК [59].

Успехи, достигнутые в изучении патофизиологии целиакии, способствовали расширению терапевтических возможностей при курации пациентов за пределы строгого соблюдения безглютеновой диеты и появлению новых фармакологических препаратов, что особенно важно в условиях увеличения роста случаев заболевания в популяции, в том числе среди лиц пожилого и старческого возраста. Новые лечебные стратегии при целиакии, полученные в ходе клинических исследований фазы 2, условно можно разделить на две больших группы: количественные подходы, которые направлены на снижение нагрузки глютеном, вызывающим развитие иммунного ответа; качественные подходы, которые направлены на модуляцию иммунной системы и повышение толерантности к глютену [60]. Вместе с тем эксперты отмечают, что в связи с гетерогенностью клинических проявлений и отсутствием высоко специфичных маркеров сохраняются сложности с ранним выявлением целиакии, а как известно, заболевание ассоциировано с повышенным риском злокачественных новообразований тонкой кишки и других локализаций [61][62].

Таким образом, профилактика, диагностика и лечение заболеваний кишечника остаются предметом активных научных исследований в настоящее время. Среди приоритетных направлений — оценка состава и метаболической активности кишечной микробиоты во взаимосвязи с факторами риска, особенностями питания, уровнем и типом физической активности, характером проводимой терапии. Новым трендом в разработке индивидуализированного подхода к ведению пациентов с патологией кишечника следует признать концепцию фенотипирования заболеваний.

Тема доклада: Новое в изучении патологии печени — подводим итоги 2024 года.

Бакулин Игорь Геннадьевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С. М. Рысса, декан ФГБОУ ВО "Северо-западный ГМУ им. И. И. Мечникова" Минздрава России, главный внештатный терапевт по СЗФО Минздрава России

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенный тип первичного рака печени. Чаще всего встречается в Восточной Азии, а самая высокая заболеваемость регистрируется в Монголии (2558,1 случаев в 2020г) [63]. Заболеваемость и смертность, связанные с ГЦК, свидетельствует о высоком уровне летальности. Ежегодно смертность от рака печени составляет 782000 смертей в мире [64][65].

ГЦК обычно развивается у пациентов с циррозом печени (ЦП) и распространена в регионах с высокой частотой вирусного гепатита В (HBV) и С (HCV). Так, годовое число смертей от ГЦК в Индии на 2015г, связанных с HBV-инфекцией, составляет 17000; с HCV-инфекцией — 4500; для HBV- и/или HCV-инфекции — 18500 [64]. Также к наиболее важным факторам риска развития рака печени относятся афлатоксин, употребление алкоголя и курение сигарет.

В РФ рак печени по распространенности и смертности от онкопатологии у женщин находится на 10 месте, у мужчин — на 6. В 2019г в РФ было выявлено 5989 новых пациентов с ГЦК, на конец 2019г с ГЦК на учете состояло 9057 пациентов [66][67]. Рак печени в России часто диагностируется на поздних стадиях (81,2% случаев — 3 и 4 стадии) и характеризуется высокой летальностью. Летальность в течение года с момента установления диагноза 66,5%, 5-летняя выживаемость больных — 34% [68].

Существует ряд проблем при диагностике ГЦК. Так, в 80% случаев ГЦК малых размеров не повышается уровень альфа-фетопротеина; при опухолях размером <3 см чувствительность теста на альфа-фетопротеин снижается на 25%. С другой стороны, чувствительность ультразвукового исследования для выявления ранней ГЦК составляет 32-65%, а эффективность серологических маркеров для скрининга ГЦК сомнительна в странах, где возможности УЗИ ограничены. В настоящее время для диагностики ГЦК во всем мире чаще всего используется комбинация измерения альфа-фетопротеина в сыворотке крови и УЗИ [69].

Согласно российским клиническим рекомендациям, кандидатами для скрининга и оценки риска ГЦК являются, в первую очередь, пациенты с ЦП, а также пациенты с прогрессирующим хроническим заболеванием печени любой этиологии [70]. Алгоритм и скрининга ГЦК у больных без ЦП не определен, за исключением пациентов с хронической HBV-инфекцией, для которой разработана и обоснована стратификация риска. Указывается, что отсутствие протоколов скрининга для пациентов с неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на доцирротической стадии приводит к поздней диагностике ГЦК, особенно с учетом того, что почти 50% случаев ГЦК развивается вне ЦП и 1/3 случаев ГЦК развивается вне рамок установленных факторов риска [71].

По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ-2 (2022), распространенность НАЖБП в России составила 38,5% для мужчин и 26,6% для женщин [68]. Схожие данные о распространенности НАЖБП в РФ и тенденции к ее росту были продемонстрированы и в недавнем метаанализе 5 исследований с общей выборкой 96680 пациентов [72]. В ряде западных и азиатских стран НАЖБП выходит на 1 место среди причин заболеваний печени у пациентов в листе ожидания трансплантации [73].

В настоящее время классификация НАЖБП претерпела изменения. Согласно рекомендациям международных и российских экспертов, рекомендовано использовать другую терминологию — метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП), предложены новые критерии диагностики [72][74].

Проведен анализ частоты развития ГЦК в исследовании Биобанка Великобритании, в котором проанализированы данные 352911 человек (из них МАЖБП — у 37,2%), среди которых у 23345 развился рак печени [75]. Приводятся данные, что МАЖБП достоверно увеличивает риск 10 из 24 исследованных типов опухолей, включая (в обратном порядке риска): тела матки (отношение рисков (ОР) =2,36, 95% ДИ 1,99-2,80), желчного пузыря (2,20, 1,14-4,23), печени (1,81, 1,43-2,28), почек (1,77, 1,49-2,11), щитовидной железы (1,69, 1,20-2,38), пищевода (1,48, 1,25-1,76), поджелудочной железы (1,31, 1,10-1,56), мочевого пузыря (1,26, 1,11-1,43), рака молочной железы (1,19, 1,11-1,27) и рака прямой кишки и толстой кишки (1,14, 1,06-1,23) [74]. Таким образом, сделан вывод, что МАЖБП ассоциируется с повышенным риском развития ряда видов рака и лечение МАЖБП заслуживает более высокого приоритета с учетом профилактики онкопатологии.

Указывается, что рост заболеваемости ГЦК совпадает с ростом числа лиц с ожирением. По данным метаанализа 19 исследований с включением 168 571 пациента с НАЖБП, распространённость НАЖБП-ассоциированной ГЦК составляет 38% у пациентов со стеатогепатитом в отсутствии ЦП по сравнению с 14% при других заболеваниях печени.

Патогенез НАЖБП — мультифакторный, включающий параллельные процессы, такие как [75]:

— инсулинорезистентность,

— нарушение аутофагии,

— липотоксичность,

— воспаление,

— дисбаланс цитокинов и адипокинов,

— активация иннантного иммунитета и микробиоты,

— воздействие экологических и генетических факторов.

В последнее время активно обсуждается роль нарушения аутофагии в патогенезе МАЖБП. Аутофагия наряду с апоптозом и некрозом относится к основным типам программируемой гибели клеток, в том числе при хронических заболеваниях печени. В настоящее время известно, что аутофагия — это процесс прижизненной внутриклеточной деградации и утилизации измененного содержимого цитоплазмы путем образования аутофагосомы; играет ключевую роль в процессах адаптации и выживания клеток [76]. Накопление данных показало важность аутофагии при НАЖБП и ее тесную связь с прогрессированием НАЖБП. Таким образом, регуляция аутофагии оказывается полезной при лечении НАЖБП и может стать важной терапевтической стратегией [77].

С позиции доказательной медицины к методам профилактики ГЦК относятся вакцинация против гепатита В, противовирусная терапия ВГС, предупреждение передачи ВГС/ВГВ, предупреждение хронического злоупотребления алкоголем, патогенетическая терапия НАЖБП, профилактика прогрессирования фиброза печени и декомпенсации ЦП, проведение которых способствует снижению заболеваемости ГЦК в ряде стран и регионов.

Кроме того, с учетом имеющихся данных к мероприятиям по профилактике НАЖБП и ГЦК можно отнести и фармакотерапию, направленную на нарушенную аутофагию при НАЖБП, что будет стимулировать выведение липидов из гепатоцитов. В настоящее время доказано, что мероприятия по снижению веса и физическая активность способны индуцировать аутофагию через 5-аденозинмнофосфат-активированную протеинкиназу [78]. Получены данные, что такие фармакоагенты, как урсодезоксихолевая кислота, глифлазины (эмпаглифлазин), гормоны щитовидной железы (например, ресметером — селективный агонист бета-рецептора гормонов щитовидной железы) опосредуют терапевтические эффекты через стимулирование аутофагии [79]. Так, показано, что урсодезоксихолевая кислота участвует на всех этапах аутофагии: запуск аутофагии, формирование аутофагосомы, способствует заключению аутофагосомы с лизосомой [80-82].

Таким образом, рак печени — наиболее частое первичное злокачественное новообразование печени, занимающее 6-е место у мужчин и 9-е место у женщин по смертности среди всех онкологических заболеваний. Группы риска по ГЦК: цирроз печени, прогрессирующее хронического заболевания печени любой этиологии, HBV-инфекция, МАЖБП. Учитывая, что мероприятия по скринингу ГЦК у больных без ЦП, в том числе и при МАЖБП, в настоящее время не регламентированы, важное значение приобретает патогенетическая фармакотерапия МАЖБП с применением препаратов, стимулирующих аутофагию, что не только приводит к выведению избытка липидов из гепатоцитов, но может рассматриваться как профилактика ГЦК.

Заключение

Профилактика, диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения — значимая терапевтическая проблема, требующая междисциплинарного подхода, в том числе с оценкой рисков формирования злокачественных новообразований и сердечно-сосудистой патологии. Поскольку ведущим этиологическим фактором РЖ является бактерия H. pylori необходим системный анализ и оценка лучших практик по диагностике и лечению инфекции, а также разработки рекомендательных документов с акцентом на раннее выявление пренеопластических изменений слизистой оболочки желудка, эффективные программы диспансерного наблюдения больных для профилактики РЖ.

Перспективным представляется создание на основе экспертной оценки ведущих научных достижений методических рекомендаций для врачей первичного звена по ведению пациентов с предраковыми заболеваниями пищеварительного тракта, с различными фенотипами СРК, а также обновление клинических рекомендаций по диагностике и лечению целиакии. Также необходимо повышать осведомленность врачей различных специальностей о передовых достижениях в области гастроэнтерологии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.