Ассоциация между гиперурикемией, артериальной гипертонией, дислипидемией и сердечно-сосудистыми событиями в крупном Восточно-Сибирском регионе

Введение

Гиперурикемия (ГУ) — метаболическое нарушение, возникающее вследствие дисбаланса между сниженной экскрецией (главным образом почечной) и/или избыточной продукцией мочевой кислоты (МК), которое характеризуется высокой распространенностью (например, в США при использовании единого критерия ГУ >360 мкмоль/л до 32,3%, среди мужчин — до 49,5%, женщин — до 16,4%; в Российской Федерации на основании более высокого порогового уровня для мужчин — 400 мкмоль/л и общепринятого для женщин 360 мкмоль/л, 16,8% в общей популяции, 25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин), широкой географической вариабельностью, зависимостью от пола, возраста, массы тела, функционального состояния почек и отчетливой тенденцией к увеличению в некоторых странах (например, в Ирландии) [1][2]. Имеются работы, свидетельствующие в пользу тесной связи между этнической принадлежностью и риском развития ГУ и подагры (наиболее высокого у лиц азиатского происхождения), а также значительном вкладе генетической предрасположенности (основанной на анализе носительства соответствующих однонуклеотидных полиморфизмов генов) [3]. Повышенный интерес к проблеме ГУ обусловлен наличием большого количества эпидемиологических исследований, убедительно демонстрирующих ассоциацию повышенного уровня МК с артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом, неблагоприятными сердечно-сосудистыми и почечными исходами, а также общей смертностью [4-9]. Предметом не менее пристального изучения является взаимосвязь между ГУ и различными составными компонентами метаболического синдрома [10-12]. Данное обстоятельство послужило основанием для рассмотрения урат-снижающей терапии (прежде всего ингибиторов ксантиноксидазы, в первую очередь аллопуринола) как важнейшего компонента улучшения отдаленного прогноза у лиц с ГУ и высоким сердечно-сосудистым и/или почечным риском [1][13-17].

В то же время некоторые авторы, признавая роль ГУ как мощного предиктора неблагоприятных кардиометаболических и почечных исходов, указывают на сохраняющиеся сомнения в безусловном признании ГУ как истинного фактора риска подобных событий с прямой причинно-следственной связью (используя термин "эпифеномен"), основываясь на противоречивых результатах рандомизированных клинических исследований с применением урат-снижающей терапии [18], а потому до получения новых данных советуют воздержаться от специфической урат-связывающей терапии при бессимптомной ГУ.

Наряду с этим существует и промежуточная точка зрения, согласно которой ГУ, обладая свойствами прогностического фактора сердечно-сосудистого и почечного риска, в максимальной степени проявляет свое негативное воздействие (позволяющее надеяться на воспроизводимую эффективность урат-снижающей терапии) лишь при дополнительных условиях: более высоком уровне МК сыворотки, наличии иных отягчающих факторов (нарушение функции почек, липидного профиля, и даже повышенная активность ксантиноксидазы сыворотки, наличие депозитов мононатрия уратов в тканях или стенках сосудов) [19].

В связи с этим цель исследования — оценка ассоциации между ГУ в целом, а также ее сочетания с АГ, дислипидемией и сердечно-сосудистыми событиями в одном из крупных регионов Российский Федерации.

Материал и методы

Ретроспективно проанализированы данные репрезентативной выборки г. Красноярска и Березовского района, обследованной в рамках российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России) [20], в возрасте 25-64 лет (n=1603), из них 652 (39,4%) — мужчины, 951 (60,6%) — женщины, с применением единого для мужчин и женщин критерия ГУ >360 мкмоль/л вместо исходных 400 мкмоль/л для мужчин и 360 мкмоль/л для женщин [2]. Распределение возраста не соответствовало нормальному закону — критерий Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса α=0,097 (p<0,001). Медиана возраста составила 47 лет.

В исследовании ЭССЕ-РФ, включавшем несколько регионов федеральных округов России, использовалась систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений по методу Киша [20]. Планируемое количество участников исследования составляло 2000, процент отклика — 80,02% (n=1603), что допускалось протоколом.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования (№ 129 от 10 декабря 2024г) был одобрен Этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Протокол исследования включал в себя анкетирование, офисное измерение артериального давления (АД), биохимический анализ крови (липидный профиль — общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов высокой (ЛВП) и низкой (ЛНП) плотности, уровень МК). О наличии АГ свидетельствовал уровень офисного систолического АД ≥140/90 мм рт.ст. либо указание на прием антигипертензивных препаратов. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностировалась на основании опросника Роуза и 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ) покоя с использованием Миннесотской системы кодирования.

Статистическая обработка результатов выполнялась в программе IBM SPSS v 26 и включала вычисление описательных статистик — % лиц с ГУ и 95% доверительный интервал (ДИ), проверку значимости различий распространенности ГУ по критерию χ² и логистическую регрессию с последовательным исключением незначимых факторов для поиска ассоциаций между ГУ, АГ, нарушениями липидного профиля и их сочетаниями (анализируемые переменные) с сердечно-сосудистыми событиями (зависимые переменные) — инсультом, инфарктом миокарда (ИМ) и ИБС. Различия и ассоциации расценивались как значимые при р<0,05.

Результаты

В целом распространенность ГУ при пороговом уровне МК >360 мкмоль/л составила 34,6% (95% ДИ: 32,2-37,0%), среди мужчин — 47,6% (95% ДИ: 43,7-51,6%), среди женщин — 26,1% (95% ДИ: 23,4-29,0%) (p<0,001). Распределение обследуемых по полу и возрасту в целом по выборке и среди лиц с ГУ представлено в таблицах 1 и 2, соответственно.

Среди городских жителей ГУ встречалась чаще (рисунок 1). Характеристика групп (с ГУ и без ГУ) по важнейшим факторам риска отражена в таблице 3.

Значимых различий в частоте ИМ, инсульта и ИБС среди лиц с ГУ и без таковой не выявлено. Применение регрессионной модели с оценкой в качестве анализируемых факторов сочетания ГУ с АГ и нарушениями липидного профиля, а в качестве зависимой переменной — сердечно-сосудистых событий, выявило значимую ассоциацию между сочетанием ГУ + АГ и наличием инсульта, ИБС (но не ИМ). Среди параметров липидного профиля лишь сочетание сниженного уровня ХС ЛВП + ГУ значимо ассоциировалось с наличием инсульта, но не ИМ и ИБС (рисунок 2).

В отличие от этого, комбинация АГ с различными вариантами нарушения липидного профиля ассоциировалось с наличием всех трех изучаемых неблагоприятных событий: ИМ (рисунок 3), ИБС (рисунок 4) и инсульта (рисунок 5).

Обсуждение

В настоящей работе прежде всего обращают на себя внимание более высокие показатели распространенности ГУ в общей обследуемой популяции (34,6 vs 30,2% в Красноярском крае и 16,8% в общероссийской популяции), а также среди мужчин (47,6 vs 33,8% в Красноярском крае и 25,3% в общероссийской популяции) по сравнению с аналогичными результатами исследования ЭССЕ-РФ, опубликованными ранее [2][12]. Логичным объяснением этому факту может служить применение нами более строгого и единого критерия ГУ для мужчин и женщин — уровень МК сыворотки >360 мкмоль/л. Решение использовать указанный единый критерий ГУ было принято под влиянием вышедших в 2022 и 2023гг отечественных Консенсусов по ведению бессимптомной ГУ [1][16].

Следует отметить отсутствие на материале обследованной в настоящей работе выборки значимой ассоциации между наличием ГУ в целом и сердечно-сосудистыми событиями (ИМ, ИБС, инсульт) по сравнению с лицами без ГУ. В то же время регрессионный анализ выявил ассоциацию между сочетанием ГУ + АГ и наличием инсульта, ИБС (но не ИМ); сочетание ГУ + сниженный уровень ХС ЛВП значимо ассоциировалось с инсультом (но не ИМ и ИБС). Комбинация ГУ с иными отклонениями показателей липидного профиля не сопровождалась существенной взаимосвязью с изучаемыми сердечно-сосудистыми событиями.

Обращает на себя внимание, что подобные противоречия в отношении значимости ГУ как самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений встречаются пусть и в немногочисленных, но достаточно серьезных публикациях других авторов. Так, о возможном отсутствии влияния ГУ у гипертоников на риск отдельных сердечно-сосудистых исходов указывает недавно опубликованный метаанализ Zheng I, et al. (2024) [21]. О сложной, не всегда убедительной взаимосвязи ГУ и компонентами метаболического синдрома (в т.ч. дислипидемии) и опосредованному влиянию на кардиоваскулярный и почечный прогноз сообщают Li L, et al. [22], Vareldzis R, et al. [9].

В крупномасштабном многоцентровом отечественном исследовании ЭССЕ-РФ2 (Шальнова С. А. и др., 2023 [23]) также было показано, что ГУ без АГ у лиц трудоспособного возраста, в отличие от АГ с ГУ, не приводила к значимому увеличению риска ни общей, ни сердечно-сосудистой смерти по сравнению с референсной группой (отсутствие АГ и ГУ). Парадоксально, но у мужчин сочетание АГ + ГУ не оказывало значимого влияния на риск сердечно-сосудистой смерти (в отличие от женщин, у которых комбинация ГУ с АГ ассоциировалось с дальнейшим увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в сравнении с группой "есть АГ, нет ГУ").

Каковы возможные причины неоднозначности полученных нами результатов по оценке результатов влияния ГУ на кардиоваскулярный прогноз? На наш взгляд, таких причин может быть несколько:

(1) Одномоментный характер представленного исследования без учета длительности ("бремени") повышения уровня ГУ. В пользу этого свидетельствуют данные уже упомянутого метаанализа Zheng I, et al. [21], продемонстрировавшего в популяции неазиатской расы отсутствие ассоциации между ГУ и сердечно-сосудистыми заболеваниями при длительности наблюдения <5 лет.

(2) Ретроспективный характер исследования, объясняющий отсутствие ряда данных, способных оказать влияние на его результаты (например, непредусмотренная исходным протоколом информация о типе инсульта; нацеленность на выявление подагры).

(3) Доказанное при помощи методов Менделевской рандомизации наличие ряда плейотропных вариантов генов, ответственных за развитие генетической предрасположенности к ГУ, способных приводить одновременно как к ГУ, так и другим метаболическим нарушениям и клиническим проявлениям. Так, в исследовании Li X, et al. [24] при анализе лишь урат-специфичных полиморфизмов обнаружена связь только с подагрой, но не с сердечно-сосудистыми или метаболическими заболеваниями. В противоположность этому, при включении в анализ плейотропных локусов постоянно прослеживалась значимая связь как с подагрой, так и с сердечно-сосудистой и метаболической патологией [24]. Подобно этому, Jordan DM, et al. [25] после исключения плейотропных полиморфизмов генов обнаружили связь только с подагрой, но не риском хронической болезни почек. Подробнее подход к использованию метода Менделевской рандомизации, направленной на выявление причинно-следственной связи, освещен в сравнительно недавних обзорах [26-28]. Важно добавить, что данный метод уступает по своей ценности рандомизированным клиническим исследованиям.

(4) К настоящему времени не определены твердые критерии той селективной группы пациентов с ГУ, у которой повышенный уровень МК сыворотки крови проявляет себя как истинный фактор риска и, следовательно, потенциально и воспроизводимо именно эта группа способна ответить на медикаментозное вмешательство специфической урат-снижающей терапией улучшением отдаленного кардиоваскулярного прогноза (более высокий уровень МК; иные дополнительные биохимические маркеры; ассоциированная патология и др.).

В завершение следует отметить, что истинное клиническое значение столь распространенного феномена, как бессимптомная ГУ, требует, по всей видимости, дальнейшего изучения и уточнения (в т.ч. на основании адекватно спланированных рандомизированных клинических исследований). Это будет способствовать более четкому обоснованию целесообразности медикаментозной коррекции ГУ. Косвенно свидетельствуют об этом и противоречивые положения опубликованных в 2024г отечественных и зарубежных рекомендаций. Так, в отличие от Клинических рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Евразийской ассоциации кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии, в которых признается целесообразным осуществление медикаментозной коррекции ГУ при АГ [17], в Рекомендациях Европейского общества кардиологов по контролю повышенного АД и гипертонии МК как фактор сердечно-сосудистого риска вообще не упоминается [29], эксперты KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) по ведению хронической болезни почек "условно не рекомендуют назначение урат-снижающей терапии при хронической болезни почек без клинических проявлений подагры". Рабочая группа Российского кардиологического общества при участии Российского научного медицинского общества терапевтов в своих рекомендациях по АГ у взрослых, принимая ГУ за фактор сердечно-сосудистого риска, тем не менее, воздерживается от каких-либо указаний по ее медикаментозной коррекции [30].

Ограничения исследования. Настоящее исследование носило одномоментный характер и в нем не учитывалась длительность ("бремя") повышенного уровня МК. С учетом ретроспективного характера анализа часть информации отсутствовала (тип инсульта, наличие подагры).

Заключение

При одномоментном исследовании наличие ГУ не ассоциировалось с повышенной частотой выявления сердечно-сосудистых событий, однако сочетание ГУ с АГ характеризовалось значимой ассоциацией с инсультом и ИБС, а сочетание ГУ и нарушения липидного обмена (в виде низкого уровня ХС ЛВП) — с наличием инсульта.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.