Эффективная полипилл терапия у пациентов с артериальной гипертонией и дислипидемией

Введение

В современных реалиях важное значение приобрела профилактическая кардиология, направленная на максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Учитывая тот факт, что 53,9% граждан России ≥35 лет страдают артериальной гипертонией (АГ) [1], выявление и контроль важнейшего фактора риска (ФР) сосудистых катастроф является приоритетной задачей.

Около 80% больных имеют несколько ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), при этом сочетание АГ и дислипидемии (ДЛП) достигает 40-62% [2]. Решение вопроса о медикаментозной коррекции нарушенного липидного обмена основано на расчете кардиоваскулярного риска [3]. Следует подчеркнуть, что ~80% пациентов с АГ относятся к категории высокого и очень высокого риска ССЗ [4], поэтому целесообразность назначения липидснижающей терапии не вызывает сомнений.

Важным аспектом лечения больных АГ является улучшение структурно-функциональных характеристик артерий, что ассоциировано со снижением вероятности осложнений ССЗ [5]. В частности, при сопоставимой динамике офисного артериального давления (АД) только дополнительный регресс скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в аорте сопровождается меньшей частотой неблагоприятных событий [5].

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19 — COrona VIrus Disease 2019) привела к сокращению ожидаемой продолжительности жизни, прервав тренд на ее увеличение в предыдущие годы [6]. Кроме того, в ряде исследований постковидного периода у пациентов была продемонстрирована дестабилизация АД, развитие и прогрессирование ДЛП, ухудшение структурно-функциональных характеристик артерий [7][8].

Полипилл терапия, включающая антигипертензивные и липидснижающий препараты, способствует достижению целевого уровня (ЦУ) АД и холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), улучшая сердечно-сосудистый прогноз в долгосрочной перспективе [2].

Цель исследования — выявить факторы, связанные с достижением ЦУ АД и ХС ЛНП на фоне полипилл терапии, включающей индапамид, периндоприл, розувастатин, у пациентов с АГ 1-2 ст. и ДЛП, перенесших COVID-19.

Материал и методы

В одноцентровое открытое проспективное исследование включено 68 пациентов в возрасте 35-65 лет с АГ 1-2 ст. и ДЛП, перенесших COVID-19. В работе руководствовались принципами Хельсинкской декларации, протокол был одобрен Локальным этическим комитетом (№ 5 от 28.01.2022). У пациентов получено добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: систолическое АД (САД) 140-179 мм рт.ст. и/или диастолическое АД 90-109 мм рт.ст. по данным офисного измерения; ДЛП, требующая медикаментозной коррекции; отсутствие эффективной антигипертензивной и липидснижающей терапии; подтвержденный методом полимеразной цепной реакции случай COVID-19 в течение 6 мес. до включения.

Критерии невключения: симптоматическая АГ; офисное САД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; семейная гиперхолестеринемия; сахарный диабет, требующий инсулинотерапии; тяжелая сопутствующая патология; аллергия/гиперчувствительность к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, тиазидоподобным диуретикам, статинам.

Пациенты посещали медицинский центр исходно, через 4, 12, 16, 24 нед. На каждом визите анализировали дневники самоконтроля АД, измеряли офисное АД, определяли урони общего ХС, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов (ТГ). Рассчитывали ХС ЛНП (по формуле Фридвальда), ХС, не входящий в состав ЛВП (ХС неЛВП).

Ранее 52 (76,5%) пациента принимали антигипертензивные препараты нерегулярно. При включении первичное обследование проводилось без фармакотерапии.

Исходно назначали полипилл терапию, включающую индапамид, периндоприл, розувастатин 1,25+ 4+20 мг (доза 1 — Д1). При недостижении ЦУ офисного АД через 4 нед. дозу увеличивали до 2,5+8+20 мг (доза 2 — Д2), добавляя при необходимости на 12-й, 16-й нед. амлодипин 5 и 10 мг, соответственно. При недостижении ЦУ ХС ЛНП на 12-й нед. дополнительно назначали эзетимиб 10 мг.

Инструментальное обследование проводили на инициирующем визите и на 24-й нед. С помощью ультразвукового исследования (УЗИ) общих сонных артерий (ОСА) технологией высокочастотного сигнала RF (MyLab90 "Esaote", Италия) определяли толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ), коэффициент поперечной растяжимости (DC), индекс жесткости β.

Каротидно-феморальную (кфСРПВ) и каротидно-радиальную (крСРПВ) скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) оценивали с помощью аппланационной тонометрии на приборе SphygmoCor ("AtCorMedical", Австралия).

Методом объемной сфигмографии на аппарате Vasera-1000 ("Fukuda Denshi", Япония) регистрировали СРПВ в артериях преимущественно эластического (R/L-PWV) и мышечного типа (В-PWV), сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI — cardio-ankle vascular index).

Статистическую обработку проводили с помощью Statistica 13.0 и SPSS Statistics V26. Нормальность распределения данных проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Результаты представлены в виде M±SD при нормальном распределении, для внутри- и межгруппового анализа применяли t-критерий Стьюдента. При ассиметричном распределении значения представляли в виде Me [Q25; Q75], использовали критерий Вилкоксона для связанных групп и критерий Манна-Уитни для несвязанных групп. Качественные признаки анализировали критерием χ² с поправкой Йетса для межгруппового сравнения, для внутригруппового — критерием МакНемара. Для выявления независимых факторов достижения ЦУ АД и ХС ЛНП использовали регрессионный анализ. В качестве порога статистической значимости принимали значение р<0,05.

Результаты

Завершили наблюдение 62 (91,2%) больных: 32 женщины, 30 мужчин. Выбыло 6 человек: 4 — из-за низкой приверженности к терапии, женщина — в связи с развитием сухого кашля, мужчина — по причине военного призыва. Высокий риск ССЗ диагностирован у 34 (54,8%) больных, очень высокий — у 28 (45,2%) [3][9]. В анамнезе COVID-19 легкой степени тяжести перенесли 53 (85,5%) пациента, средней — 9 (14,5%) человек.

За ЦУ АД принимали значения 120-129 и 70-79 мм рт.ст.; за ЦУ ХС ЛНП — <1,8 и <1,4 ммоль/л в сочетании со снижением на ≥50% от исходного для лиц высокого и очень высокого риска.

Обследуемых разделили на две группы: 1-я — эффективная терапия (ЭТ) — 42 (67,7%) пациента с зафиксированным ЦУ АД и ХС ЛНП через 24 нед.; 2-я — недостаточно эффективная терапия (НЭТ) — 20 (32,3%) человек, не достигших ЦУ АД и/или ХС ЛНП (13 человек достигли только ЦУ АД, 4 — ЦУ ХС ЛНП).

Через 24 нед. в группе ЭТ 23 пациента принимали Д1, 16 — Д2, 3 — Д2 + амлодипин 5-10 мг; в группе НЭТ — 7, 11 и 2 больных, соответственно. Эзетимиб на 12 нед. дополнительно назначен 16 пациентам группы ЭТ и 10 группы НЭТ (рисунок 1).

Пациенты группы ЭТ были моложе, исходно имели более низкий уровень САД и высокую частоту АГ в анамнезе по сравнению с группой НЭТ (таблица 1).

К окончанию наблюдения отмечено достоверное снижение офисного АД в группах (р<0,05) (рисунок 2). При этом ЦУ АД в группе НЭТ достигнут только у 13 (65%) обследуемых.

Исходно по показателям липидного профиля пациенты не различались. В группе ЭТ через 24 нед. уровень общего ХС снизился на 42,4% за счет уменьшения ХС ЛНП на 63,2%, ТГ на 23,5% (р<0,05). В группе НЭТ уровень общего ХС снизился на 41,5%, ХС ЛНП и ТГ — на 57,1 и 45,5%, соответственно (р<0,05) (рисунок 3). ЦУ ХС ЛНП в группе НЭТ к окончанию наблюдения достигнут только у 4 (20%) пациентов.

В группе ЭТ ХС ЛВП уменьшился через 24 нед., в то время как у пациентов группы НЭТ не изменился. При детальном анализе в группе ЭТ у пациентов с исходно сниженным показателем ≤1,0 ммоль/л для мужчин и ≤1,2 ммоль/л для женщин [3] его уровень не изменился: 0 нед. — 0,97±0,14 ммоль/л; 24 нед. — 0,95±0,21 ммоль/л (р=0,872). У больных с нормальными значениями выявлено снижение ХС ЛВП с 1,3 [ 1,2; 1,56] до 1,2 [ 1; 1,47] ммоль/л (р=0,006).

Исходно у всех пациентов очень высокого и высокого риска уровень ХС неЛВП превышал 2,2 и 2,6 ммоль/л, соответственно, через 24 нед. в группе ЭТ — у 7 (16,7%) обследуемых; в группе НЭТ — у 11 (55%) (p_ЭТ-НЭТ=0,005).

По данным УЗИ ОСА достижение ЦУ АД и ХС ЛНП сопровождалось снижением ТКИМ на 11,8%, индекса β на 15,2%. При этом DC увеличился на 33,3%. В группе НЭТ выявлен регресс только ТКИМ на 7% (таблица 2).

При детальном анализе ТКИМ в группе ЭТ превышение его нормативов с учетом возраста, пола, этнической принадлежности отмечено у 29 (69%) пациентов, в группе НЭТ — у 8 (40%) (р_ЭТ-НЭТ=0,058). У больных группы ЭТ через 24 нед. показатель уменьшился до 35,7% случаев (р_0-24=0,005) при отсутствии динамики в группе сравнения.

При аппланационной тонометрии отмечено снижение СРПВ на различных участках артериального русла только в группе ЭТ. В свою очередь, результаты объемной сфигмографии продемонстрировали благоприятную динамику R/L-PWV и CAVI в обеих группах, регресс B-PWV зарегистрирован только при эффективной терапии.

Для анализа факторов, ассоциированных с одновременным достижением ЦУ АД и ХС ЛНП, проведен логистический регрессионный анализ (таблица 3). Выявлены независимые переменные, характеризующие эффективность полипилл терапии: возраст, САД, кфСРПВ, R/L-PWV, B-PWV, CAVI. Тесные корреляции между указанными переменными исключили возможность проведения многофакторного регрессионного анализа для пациентов только на фоне лечения многоцелевой таблеткой.

Выявлены параметры, определяющие эффективность комплексной терапии, включая полипилл: возраст, наличие АГ в анамнезе, САД, кфСРПВ, R/L-PWV, B-PWV, CAVI. На следующем этапе была создана многофакторная модель прогнозирования достижения ЦУ АД и ХС ЛНП, включающая возраст, наличие АГ в анамнезе (в бимодальном распределении), офисное САД (таблица 3). Уровень R² составил 0,28; F(3,58)=7,5 (p<0,001).

Разработанная модель представлена формулой:

Y = 3,25 — 0,018 × Х1 + 0,464 × Х2 — 0,014 × Х3,

где Х1 — возраст, лет; Х2 — наличие АГ в анамнезе ("1" — есть, "0" — нет); Х3 — САД, мм рт.ст.; Y — переменная отклика, при значении показателя близкому к 0 делается вывод о низкой вероятности достижения ЦУ АД и ХС ЛНП на фоне комбинированной терапии, включая полипилл, 1 — о высокой вероятности ее эффективности.

С помощью ROC-анализа была рассчитана прогностическая ценность разработанной модели. Площадь под ROC-кривой составила 0,830, чувствительность 64,3%, специфичность 85%.

Обсуждение

Основной целью лечения пациентов с АГ и ДЛП является снижение риска сердечно-сосудистых катастроф, для чего необходимо достижение ЦУ АД и ХС ЛНП. Поскольку АГ и ДЛП зачастую сопутствуют друг другу [2], оптимальным вариантом для больных является применение полипилл.

Следует подчеркнуть, что охват лечением в российской популяции остается неудовлетворительным; принимают антигипертензивные препараты 67,4% [1], липидснижающую терапию лишь 7,6% [10], что обусловлено рядом причин. В частности, ввиду отсутствия клинических проявлений ДЛП больные в первую очередь отказываются от приема статинов [11]. Назначение многоцелевой таблетки способствует одновременному достижению ЦУ АД и ХС ЛНП, пролонгации терапии и снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [2].

Выявленный в настоящей работе регресс офисного АД к окончанию наблюдения согласуется с результатами исследования PRIMUS (PReterax* fIx koMbiniert Und niedrig doSiertbei hypertonie von Anfang an) [12]. По данным Недогоды С. В. и соавт., прием политаблетки (лизиноприл, амлодипин, розувастатин) в течение 12 нед. способствовал достижению АД <130 и 80 мм рт.ст. лишь у 26,1% лиц, ЦУ ХС ЛНП <2,5 ммоль/л — у 72,1% [13]. В настоящем исследовании продемонстрирована более высокая эффективность другой комбинации в одной таблетке. Так, использование только полипилл на протяжении 24 нед. характеризовалось снижением АД ниже пороговых значений в 83,9% случаев, добавление амлодипина сопровождалось увеличением данного показателя до 88,7%. В свою очередь, достижение ЦУ ХС ЛНП зарегистрировано у 45,1% пациентов на фоне приема многоцелевой таблетки, при добавлении эзетимиба — в 74,2%.

Даже при выраженном снижении содержания ХС в атерогенной фракции липопротеинов сохраняется высокий остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений за счет повышенного уровня ТГ и низкого ХС ЛВП [3]. В представленном исследовании в группе ЭТ регресс уровня ХС неЛВП составил 56,3%, что доказывает эффективность выбранной стратегии лечения. В целом, частота снижения показателя <2,2 и 2,6 ммоль/л на фоне только полипилл составила 38,7%, интенсификация липидснижающей терапии привела к увеличению данного значения до 71%.

По современным представлениям перенесенный COVID-19 следует рассматривать как дополнительный ФР ССЗ, в патогенезе которого ведущую роль играет повреждение сосудистого эндотелия [14]. В настоящем исследовании по данным УЗИ в группе ЭТ отмечено улучшение структурно-функциональных параметров ОСА, в то время как в группе НЭТ благоприятная динамика ТКИМ была более скромной. Кроме того, показатели СРПВ по данным аппланационной тонометрии снизились только в группе ЭТ, что отражает важность одновременного достижения ЦУ АД и ХС ЛНП с целью ангиопротекции и коррекции эндотелиальной дисфункции.

Улучшение ряда показателей региональной жесткости по результатам объемной сфигмографии в обеих группах, по-видимому, в большей степени определяется плейотропными эффектами антигипертензивных средств и статинов независимо от достижения ЦУ АД и ХС ЛНП [15].

Заслуживают особого внимания выявленные в настоящем исследовании факторы, связанные определенным образом с достижением ЦУ АД и ХС ЛНП на фоне полипилл терапии: возраст, САД, кфСРПВ, R/L-PWV, B-PWV, CAVI. Дополнительным маркером эффективности полипилл терапии в сочетании с эзетимибом и/или амлодипином стало наличие АГ в анамнезе.

Вполне объяснимо, что с возрастом доля пациентов, достигающих ЦУ АД и ХС ЛНП, снижается. В исследовании ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) эффективность лечения АГ также зависела от возраста [1]. Другим признаком достижения жестких целевых значений обозначенных ФР стало наличие АГ в анамнезе, что указывает на осведомленность пациентов о заболевании. Кроме того, меньшие значения САД исходно в группе ЭТ по сравнению с группой НЭТ повышали эффективность лечения. Наличие поражения артериальной стенки свидетельствует о более тяжелом течении АГ. В свою очередь, невысокие значения показателей СРПВ в различных артериях, CAVI ассоциировались с достижением ЦУ АД и ХС ЛНП.

Учитывая весьма неудовлетворительную эффективность лечения пациентов с АГ и ДЛП [1][10], в работе предложена модель и формула прогнозирования достижения ЦУ указанных ФР. Разработанная многофакторная модель продемонстрировала хорошую диагностическую ценность.

Ограничения исследования. Ограничением исследования является отсутствие валидации предложенной модели при разных категориях риска пациентов с АГ и ДЛП.

Заключение

В настоящем исследовании отражена терапевтическая стратегия, позволяющая достичь не только оптимального уровня АД и показателей липидного профиля, но и продемонстрировавшая выраженный вазопротективный эффект за счет улучшения структурно-функциональных характеристик артерий разного типа. Выявлены факторы, связанные с достижением ЦУ АД и ХС ЛНП на фоне полипилл терапии, имеющей в составе индапамид, периндоприл, розувастатин, у больных АГ и ДЛП, перенесших COVID-19. Предложена формула вычисления вероятности достижения ЦУ АД и ХС ЛНП при использовании полипилл в сочетании с эзетимибом и/или амлодипином, включающая возраст, наличие АГ в анамнезе и офисное САД. Применение данной модели может упростить врачам подбор терапии пациентам с АГ и ДЛП, что особенно актуально в виду весьма неудовлетворительных показателей контроля данных ФР ССЗ в реальной клинической практике.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 25-25-00352.