Интервал QTc ассоциирован с С-реактивным белком у жителей г. Новосибирска независимо от кардиометаболических факторов риска и ишемической болезни сердца (в рамках ЭССЕ-РФ3)

Введение

Удлинение корригированного интервала QT (QTc) связано с повышенным риском развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца и внезапной смерти. Удлинение интервала QT может быть как врожденным, так и приобретенным (на фоне приема некоторых лекарственных средств, как следствие ряда заболеваний) [1].

Связь пролонгации интервала QTc с ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией, показателями липидного профиля плазмы крови достаточно хорошо изучена [2-5], в т.ч. в наших предшествующих исследованиях [6][7]. Результаты проведенного исследования в рамках программы ВОЗ MONICA (Monitoring of cardiac mortality and their risk factors in different regions of the world) [8], вошедшие в метаанализ, опубликованный в журнале Epidemiology в 2011г [9], подтвердили прогностическую значимость интервала QTc в отношении смерти от всех причин и кардиоваскулярной смерти в популяции мужчин г. Новосибирска в возрасте 25-64 лет.

В ряде клинических работ продемонстрирована связь продолжительности интервала QTc с уровнем С-реактивного белка (СРБ) [10-12]. Однако ассоциация воспаления и продолжительности интервала QTc изучена недостаточно. На сегодняшний день известны лишь 3 популяционные исследования за рубежом [10][13][14]. Данная ассоциация и ее независимый характер не оценивались в рамках репрезентативного исследования населения, в т.ч. и контексте изучения одновременного влияния сердечно-сосудистых факторов и ИБС в российской и сибирской популяциях.

Целью исследования стало изучение ассоциации интервала QT с СРБ наряду с кардиометаболическими факторами риска и ИБС в выборке жителей г. Новосибирска.

Материал и методы

В период 2020-2022гг проведено обследование населения г. Новосибирска в возрасте от 35 до 74 лет в рамках исследования ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации. Третье обследование) [15] на базе НИИТПМ — филиала ИЦиГ СО РАН.

Была сформирована репрезентативная выборка из 2000 человек с помощью генератора случайных чисел. Отклик составил 60%, в обследование вошли 1200 человек, разделенных на половозрастные страты по 75 человек в каждой (35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74 лет). Информированное согласие было получено на обследование и обработку персональных данных от каждого участника исследования. Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (выписка из протокола 04-08/20 от 02.07.2020г). Исследование выполнялось по единому протоколу исследования ЭССЕ-РФ3, расширение протокола было одобрено Новосибирским локальным этическим комитетом (протокол № 69 от 29.09.2020). Работа была выполнена в рамках исследования ЭССЕ-РФ3 (набор исследуемой группы, биохимические исследования) и бюджетной темы № FWNR-2025-0001 (запись электрокардиограммы (ЭКГ), расшифровка ЭКГ, анализ результатов).

После исключения лиц с отсутствием данных биохимического и ЭКГ-исследования, а также рекомендованного при оценке интервала QT [16][17] и использованного в предшествующих популяционных исследованиях [18-22] исключения лиц с фибрилляцией предсердий, искусственным водителем ритма, феноменом предвозбуждения желудочков и нарушением внутрижелудочковой проводимости согласно критериям AHA/ACCF/HRS (American Heart Association/American College of Cardiology Foundation/Heart Rhythm Society) [23], окончательное число наблюдений составило 1042 человека (рисунок 1).

Антропометрия и анамнестические данные

Скрининг проводила бригада врачей, прошедших подготовку по стандартизованным эпидемиологическим методам обследований. Обследование проводилось согласно протоколу ЭССЕ-РФ3 [15].

Окружность талии (ОТ) измеряли сантиметровой лентой, накладывая ее горизонтально посередине между нижним краем реберной дуги и крестцовым отделом подвздошной кости [24].

Кардиоваскулярные факторы риска определяли согласно Консенсусу Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с метаболическим синдромом 2013г [25].

Для определения пороговых значений СРБ в сыворотке крови использовали значение ≥5 мг/л¹.

Наличие ИБС и ее категории устанавливали на основании эпидемиологических критериев [26-28], используя опросник Rose G. A. (RAQ) и оценку ЭКГ согласно Миннесотскому коду [29][30].

ЭКГ-исследование

Запись стандартной ЭКГ-покоя осуществляли в 12-ти общепринятых отведениях в положении лежа на спине на 6-канальном электрокардиографе ЭК3ТЦ-3/6-04 АКСИОН (Россия, "Аксион-холдинг") со скоростью 25 мм/сек и амплитудой 10 мм/мВ.

Мануальное измерение не <3-х интервалов QT и предшествующих им интервалов RR с определением их средних значений [16][15] производили в отведении V5 [16][17][31].

Если удовлетворительная по точности оценка интервала QT в указанном отведении была затруднена, использовали другое, предпочтительно без наличия волны U, с максимальной амплитудой и четким окончанием зубца T [23][32].

Началом интервала QT считали самую раннюю точку комплекса QRS — место перехода изоэлектрической линии сегмента PQ(R) в зубец Q(R). Для нахождения терминальной точки интервала QT, в т.ч. в случаях слияния его с зубцом U или P, использовали "метод касательной", при котором окончание интервала определяли в месте пересечения изоэлектрической линии с отрезком прямой, проведенной по преобладающему и наиболее крутому конечному участку зубца T [17][23][31][32].

Для расчета корригированного интервала QT (QTc) применяли формулу Bazett HS QT=kRR [33], преобразованную Taran LM и Szilagyi N в удобную для практического использования форму: QTc=QT/RR [34]. Существуют известные разночтения в отношении производимых ею единиц измерения [35]. В настоящей работе продолжительность интервала QTc выражали в традиционных и более приемлемых для восприятия единицах — мс.

Анализ ЭКГ проводили "слепо" по отношению к остальным данным исследования.

Биохимические исследования

Взятие крови из локтевой вены осуществляли натощак, после 12 ч голодания по стандартным правилам. Лабораторные исследования выполнялись в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (г. Москва) [36]. Лабораторная диагностика включала в себя определение показателей липид-транспортной системы, включая уровни общего холестерина (ХС), XC липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов, а также глюкозы и СРБ. Уровни указанных параметров в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе Abbot Architect c8000 (США) с использованием диагностических наборов фирмы "Abbot Diagnostic" (США).

Статистический анализ. Статистическая обработка проводилась и использованием программного пакета SPSS. Проверку переменных на соответствие нормальному распределению проводили с использованием теста Шапиро-Уилка. Применяли методы непараметрической описательной статистики, множественную линейную регрессионную модель и общую линейную модель (GLM) с процедурой непараметрического анализа Бутстрэп (Bootstrap). При интерпретации статистических тестов максимальной вероятностью ошибки (минимальный уровень значимости) считали значение p<0,05.

Результаты

Характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1.

Все изучаемые показатели были включены в корреляционный анализ, интервал QTc коррелирует с возрастом, уровнем систолического артериального давления (АД), ОТ, уровнями в крови триглицеридов (ТГ), глюкозы и СРБ (рисунок 2).

Все вышеуказанные контролируемые в исследовании параметры были включены в множественную линейную регрессионную модель с процедурой Бутстрэп (Bootstrap), где интервал QTс использовался в качестве зависимой переменной (таблица 2).

Результаты анализа модели множественной линейной регрессии показали, что интервал QTс прямо ассоциирован с возрастом, женским полом, уровнем АД ≥140/90 мм рт.ст., уровнем глюкозы плазмы натощак (ГПН) ≥6,1 ммоль/л, уровнем СРБ ≥5 мг/л и наличием ИБС.

Для оценки стандартизованных средних QTс была использована общая линейная модель (GLM) с процедурой Бутстрэп (Bootstrap). Интервал QTс был продолжительнее у женщин (р<0,001), у лиц с ГПН ≥6,1 ммоль/л (р=0,002), АД ≥140/90 мм рт.ст. (р=0,005), лиц с вероятной (р=0,009) и определенной ИБС (р=0,003) по сравнению с теми, у кого ИБС не было, и у лиц с СРБ ≥5 мг/л (р=0,001). Для наиболее интересующей нас ассоциации СРБ и QTc стандартизованные средние приведены на рисунке 3.

Обсуждение

По данным многочисленных исследований интервал QTс ассоциирован с возрастом, женским полом, артериальной гипертензией, уровнем глюкозы крови и ИБС [2][5][37][38].

В проведенном нами исследовании интервал QTс также был связан с возрастом, женским полом, уровнем АД ≥140/90 мм рт.ст., уровнем ГПН ≥6,1 ммоль/л и ИБС.

Наиболее интересный, на наш взгляд, результат, отвечающий на главный вопрос исследования, — ассоциация СРБ с интервалом QTс независимо от ИБС и других кардиометаболических факторов риска. Появляется все больше данных о том, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, аутоиммунными воспалительными расстройствами и у практически здоровых людей маркеры системного воспаления, включая СРБ, интерлейкин (ИЛ)-6 и ИЛ-1, связаны с риском внезапной сердечной смерти [39][40]. Хотя причинно-следственные механизмы до конца не изучены, проаритмогенные изменения, обусловленные ускоренным прогрессированием ИБС и сердечной недостаточности, традиционно считаются ключевыми патогенетическими факторами, особенно в долгосрочной перспективе. В 2017г Lazzerini PE, et al. опубликовали убедительные доказательства того, что воспаление само по себе может способствовать развитию желудочковых аритмий посредством прямого воздействия цитокинов на электрофизиологию сердца [41].

Несколько исследований in vitro и на животных моделях показали, что фактор некроза опухоли альфа (TNFα), ИЛ-1 и ИЛ-6 значительно продлевают потенциал действия кардиомиоцитов и QTc, модулируя экспрессию или функцию ряда сердечных ионных каналов, в основном K⁺-каналов [42][43]. В исследовании пациентов с острыми инфекциями различных локализаций, независимо от терапии препаратами, удлиняющими QT, зафиксирован более длительный интервал QTc, однако он быстро нормализовался параллельно со снижением уровня СРБ и воспалительных цитокинов [44]. Большое количество клинических исследований продемонстрировало, что у пациентов с сердечно-сосудистыми или системными воспалительными заболеваниями, независимо от их патогенеза, интервал QTc часто удлиняется, что также строго связано с повышенными уровнями СРБ и цитокинов [45][46].

Во время пандемии COVID-19 (COrona Virus Disease 2019) у госпитализированных пациентов интервал QTc достоверно коррелировал с уровнем СРБ [11], а также являлся маркером риска смерти [47].

Патофизиологически пролонгация интервала QT, возможно, опосредована влиянием воспалительных цитокинов на потенциал действия кардиомиоцитов [46]. Было показано, что экспрессия гена KCNJ2, регулирующего работу K⁺-канала в мононуклеарных клетках периферической крови, коррелирует с экспрессией СРБ и ИЛ-1 в желудочковой ткани и обратно пропорциональна изменениям их уровня у пациентов с острыми инфекциями [44]. Ранее была получена ассоциация интервала QTc с 64V/64I-полиморфизмом гена C-C рецептора хемокина 2 (CCR2), модулирующего процесс воспаления, что можно считать еще одним связующим звеном воспаления с длиной интервала QTc [7].

Таким образом, интервал QTc ассоциирован с СРБ вне зависимости от наличия ИБС и кардиометаболических факторов риска, что может отражать прямое некоронарогенное влияние на электрофизиологию миокарда.

Полученные нами результаты служат обоснованием уже имеющихся предложений о целесообразности практического использования маркеров воспаления для оценки электрической нестабильности миокарда.

Ограничения исследования. На данном этапе работы изучен ограниченный ряд показателей, которые можно рассматривать в качестве потенциальных предикторов величины интервала QTc; не учитывался прием всех препаратов, удлиняющих QTc (в исследовании проводилась оценка только β-блокаторов и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов), анамнез вероятных наследственных нарушений электрофизиологии миокарда. Выборка ЭССЕ-РФ3 была ограничена возрастными рамками 35-74 лет и состояла преимущественно из здоровых лиц, поэтому полученные результаты не могут быть экстраполированы на клинические группы.

Заключение

Интервал QTc ассоциирован с уровнем СРБ независимо от наличия ИБС и других кардиометаболических факторов риска у жителей г. Новосибирска. Учитывая потенциальную неблагоприятную прогностическую роль как увеличения уровня СРБ, так и удлинения интервала QTc, выявленная ассоциация приобретает важное значение в контексте кумуляции риска и требует более тщательного анализа ее прогностического значения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.