Абдоминальные жировые депо и их ассоциации с инсулинорезистентностью у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом

Введение

Известно, что ожирение относится к метаболическим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1][2]. При этом, в последнее время все больше внимания уделяется не только факту наличия ожирения, но и качественному составу, и распределению жировой ткани (ЖТ) в организме. Даже среди лиц с нормальным или повышенным весом (индекс массы тела (ИМТ) <30 кг/м²), увеличение массы висцеральной ЖТ (ВЖТ) связано с нарушениями обмена веществ и развитием кардиометаболических заболеваний [3]. Избыточное накопление абдоминальной ЖТ, независимо от массы тела, ведет к дислипидемии, артериальной гипертонии, увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, резистентности к лептину и к инсулину, поскольку именно висцеральное депонирование ЖТ оказывает более выраженную эндокринную, провоспалительную и кардиометаболическую нагрузку [4]. Основой ассоциации ожирения и нарушений углеводного обмена является развитие инсулинорезистентности (ИР) на фоне гипертрофии и дисфункции жировых клеток [5].

Рентгеновская мультиспиральная компьютерная и магнитно-резонансная томографии (МРТ) уже давно стали методом выбора для оценки структуры, количества и распределения ЖТ в организме. Использование методов неинвазивной диагностики для количественной оценки ВЖТ как фактора риска и прогноза ССЗ, представляет собой актуальный тренд на стыке лучевой диагностики, кардиологии и диабетологии. За счет высокой тканевой дифференцировки МРТ позволяет неинвазивно, с высокой точностью и без применения контрастных препаратов измерить количественные параметры висцеральных жировых депо. Имеется ряд работ, в т.ч. Framingham Heart Study [6], показывающих, что увеличение доли висцерального жира является одним из триггеров развития ИР [7-9]. Однако данные о взаимосвязи характеристик абдоминальной ВЖТ с нарушениями метаболизма, по данным МРТ, в частности метаболическим синдромом (МС) и ИР, до сих пор противоречивы.

Цель — оценить связь распределения абдоминальной ЖТ с метаболической моделью ИР (Mets-IR, Metabolic Score for Insulin Resistance) в зависимости от наличия МС у пациентов со стабильной ИБС.

Материал и методы

Пациенты и дизайн исследования. Исследование одноцентровое ретроспективное когортное. Набор участников исследования проводился сплошным методом в период с января 2017 по январь 2020гг. В исследование включены пациенты со стабильной ИБС, подтвержденной данными селективной рентгеноконтрастной инвазивной коронароангиографии (иКАГ).

Исследование выполнено согласно принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2000г и соответствует "Правилам клинической практики в Российской Федерации", утвержденными Приказом Минздрава Росси № 266 от 19.06.2003. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 210 от 18.02.2021). Все пациенты, включенные в анализ, подписали информированное согласие на участие. Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

Критерии включения: возраст 18-80 лет, стабильная ИБС, обструктивное поражение коронарных артерий по данным иКАГ.

Критерии невключения: неполная информация данных анамнеза и/или лабораторно-инструментальных данных, плохое качество МРТ изображений.

Всем пациентам проводили сбор анамнеза, комплекс лабораторных и инструментальных исследований, включающий измерение роста, массы тела с определением ИМТ, измерение окружности талии (ОТ). Кроме того, для подтверждения и оценки выраженности коронарного атеросклероза (по Gensini score) выполняли иКАГ. Для определения объема абдоминальной ЖТ выполняли МРТ брюшной полости. Определяли биохимические показатели крови, ИР определяли по гомеостатической модели (НОМА-IR, Homeostasis model assessment of insulin resistance) и Mets-I R. Наличие МС определяли согласно общепринятым критериям.

Исследуемая выборка включала 61 человека (34 мужчины и 27 женщин) со стабильной ИБС. Средний возраст 61,8±7,6 лет. Клиническая характеристика представлена в таблице 1.

МРТ. Для определения объема абдоминальной жировой ткани выполняли МРТ брюшной полости в коронарных и аксиальных проекциях, взвешенных по Т2 (1,5Т, Titan Vantage, Toshiba). Область сканирования включала расстояние от купола диафрагмы до крыльев подвздошных костей. Объем подкожной ЖТ (ПЖТ) и ВЖТ измеряли на уровне межпозвоночного диска L4-L5 с использованием пакета программ 3D Slicer 4.9.0. Сегментацию ЖТ проводили автоматически согласно заданному пороговому значению интенсивности МР-сигнала. Делением объема висцерального жира на объем подкожного рассчитывали их соотношение.

иКАГ проводилась на ангиографическом комплексе Cardioscop-V с использованием компьютерной системы Digitron-3NAC, Siemens (Германия). Тяжесть коронарного атеросклероза оценивали по шкале Gensini Score. При значении 32 балла пациента классифицировали в группу значимого обструктивного поражения коронарных артерий [10].

Лабораторные анализы. Образцы венозной крови, взятой утром натощак в вакуумные пробирки с активатором свертывания, после формирования сгустка центрифугировали (центрифуга ELMY СМ-6М, Латвия) в течение 10 мин при 1000 g. Полученную сыворотку делили на аликвоты и хранили при -40 °C (морозильная камера SANYO MDF-U537D, Япония) до завершения набора материала для дальнейшего анализа. Гексокиназным методом в сыворотке крови оценивали содержание глюкозы, а содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) определяли в сыворотке крови энзиматическим колориметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas 6000 c 501 (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия). Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание лептина (DBC, Канада), адипонектина (Assaypro, США), растворимых рецепторов лептина (BioVendor, Чехия), инсулина (Monobind, США); интерлейкинов-1, -6 и -10, фактора некроза опухоли-α и С-реактивного белка высокочувствительным методом (вчСРБ) (Вектор-Бест, Россия). Детекцию оптической плотности осуществляли на фотометре Infinite F50 (Tecan, Австрия), концентрации рассчитывали с помощью прилагающегося к прибору программного обеспечения Magellan v6.6.

Критерии МС и ИР. Согласно критериям Международной федерации диабета (International Diabetes Federation 2005г, МС устанавливают при наличии у пациента 3-х из 5 следующих критериев: центральное ожирение (ОТ ≥88 см у женщин и ≥102 см у мужчин; повышенная концентрация триглицеридов (≥1,7 ммоль/л) или специфическое лечение дислипидемии; сниженная концентрация ХС ЛВП (<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин) или специфическое лечение дислипидемии; повышенное артериальное давление (≥130/85 мм рт.ст.) или лечение ранее выявленной артериальной гипертонии; повышенный уровень глюкозы в плазме крови натощак (≥5,5 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа [11].

Резистентность к инсулину определяли путем расчета индексов согласно НОМА-IR и Mets-IR по следующим формулам:

где Ln — натуральный логарифм, ИМТ — индекс массы тела, ХС ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности.

При HOMA-IR ≥2,7 [12] и при Mets-IR ≥44,7±9,2 [13] — пациента относили в группу с ИР.

Статистический анализ. Статистический анализ выполнялся с использованием пакета программы Jamovi 2.3.28 (The Jamovi project (2022). Расчет размера выборки не требовался. Согласие с нормальным законом распределения признаков проверяли по критерию Колмогорова-Смирнова с поправкой Лили-Форса. Категориальные переменные представлены абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Непрерывные переменные при нормальном распределении представлены как M±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение показателя, а при распределении, отличном от нормального, в виде медианы и интерквартильного размаха: Me (Q25; Q75). Для выявления различий числовых характеристик в двух независимых группах использовали критерий Манна-Уитни, в трех независимых группах использовали критерий Краскала-Уолиса, т.к. большинство анализируемых признаков не подчинялось нормальному закону распределения. Достоверность различий качественных признаков в двух независимых группах оценивали по точному критерию Фишера. Для оценки взаимосвязи признаков использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r_s). Для критического уровня значимости "p" всех процедур статистического анализа использовали значение 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Сорок восемь (79%) человек из исследуемой выборки соответствовали критериям МС (22 мужчины и 26 женщин). Данные сравнительного межгруппового анализа представлены в таблицах 1 и 2. Соотношение мужчин и женщин в группе с МС было сопоставимо, тогда как группа без МС почти полностью состояла из мужчин (р=0,003). Группа с МС имела статистически значимо бóльшие ИМТ (р<0,001) и ОТ (р<0,001). Группы статистически не различались по возрасту, по уровню артериального давления и выраженности коронарного атеросклероза. При анализе биохимического профиля были выявлены статистически значимые межгрупповые различия по уровню тощаковой (р=0,004) и постпрандиальной глюкозы (р=0,041), а также уровню сывороточного лептина (р=0,011). Стоит отметить отсутствие межгрупповых различий по HOMA-IR (р=0,513) и статистически значимо выраженное различие по Mets-IR (р<0,001).

Сравнительный анализ абдоминальных жировых депо по данным МРТ

Сравнительный анализ абдоминальных жировых депо показал, что пациенты с МС отличались более высоким содержанием как висцерального (р=0,002), так и подкожного (р=0,002) абдоминального жира. После коррекции объемов абдоминального жира на ИМТ (ВЖТ_имт, ПЖТ_имт) статистически значимые межгрупповые различия сохранялись (таблица 3). Отношение ВЖТ/ПЖТ пациентов независимо от наличия МС было примерно одинаковым (р=0,408). Кроме того, висцеральное абдоминальное ожирение ассоциировалось с наличием МС (р=0,024) и ИР (р=0,004), оцененной по Mets-IR.

Ассоциация МРТ-показателей абдоминальных жировых депо с антропометрическими параметрами и индексами ИР

В общей группе пациентов выявлена выраженная положительная корреляционная связь объема ПЖТ с антропометрическими параметрами (р<0,001), причем значимость терялась после коррекции на ИМТ. Объем ВЖТ также сильно коррелировал с антропометрическими параметрами даже после коррекции на ИМТ (р<0,001). Отметим, что общепризнанный и широко используемый индекс HOMA-IR не показал корреляционных связей ни с одним жировым депо. В свою очередь, индекс Mets-IR, показал выраженные корреляции с ПЖТ, с ВЖТ и сохранил прямую корреляцию с ВЖТ после коррекции на ИМТ. Отношение ВЖТ/ПЖТ не показало корреляций ни с антропометрическими параметрами, ни с индексами ИР (таблица 4).

При дальнейшем анализе, в зависимости от наличия МС, было установлено, что в группе с МС абдоминальные ПЖТ и ВЖТ показали сильную корреляционную связь с Mets-IR, в то время как в группе без МС корреляций с Mets-IR выявлено не было. Отношение ВЖТ/ПЖТ в группе без МС корреляций с Mets-IR не показало (таблица 5).

Абдоминальные жировые депо и клинико-биохимическая характеристика пациентов с МС в зависимости от выраженности ИР

Для дальнейшего анализа выборка пациентов с МС была разделена на тертили по уровню Mets-IR (1 тертиль Mets-IR <46,2, n=12 человек; 2 тертиль Mets-IR 46,2-59,3, n=24 человек; 3 тертиль Mets-IR >59,3, n=12 человек). С увеличением выраженности ИР пациенты характеризовались более высокими объемами ВЖТ и ПЖТ (p<0,001). Разница в отношении ВЖТ/ПЖТ с увеличением тертиля ИР не достигла статистической значимости (p=0,116). ИМТ, ОТ, уровень триглицеридов, вчСРБ были статистически значимо выше, а уровень ХС ЛВП — ниже при большей выраженности ИР (таблица 6). Выявленные различия для ХС ЛВП и ВЖТ_имт после применения поправки на множественное сравнение утратили статистическую значимость.

Обсуждение

Основным результатом проведенного исследования является выявленная разница в объеме и распределении абдоминального жира при хронической ИБС — у пациентов с МС объем ВЖТ и ПЖТ выше, чем у лиц без МС. Кроме того, объемы ВЖТ и ПЖТ положительно взаимосвязаны с Met-IR в группе c МС с усилением связи при росте данного индекса. У лиц с хронической ИБС без МС такая взаимосвязь отсутствовала. В то же время, соотношение ВЖТ/ПЖТ не различалось у лиц с МС и лиц без МС и не зависело от степени выраженности ИР, но показало слабую корреляцию с Met-IR в группе с МС. Полученные данные означают, что связь ИР с количеством жира в брюшной полости варьирует в зависимости от степени выраженности ИР и имеет различия в зависимости от наличия или отсутствия МС.

Выявленные в настоящей работе ассоциации высоких значений Met-IR с более высоким весом, ИМТ, площадью поверхности тела и ОТ могут служить косвенным доказательством того, что у лиц с тенденцией к преимущественно висцеральному ожирению ПЖТ исчерпывает свою накопительную (защитную) функцию, а избыток жиров направляется в висцеральные депо. В то же время, объемы ВЖТ и ПЖТ положительно коррелировали с индексом Met-IR у пациентов с МС, с увеличением корреляции при повышении значения данного индекса. Это указывает на различные функциональные свойства ВЖТ в группах пациентов с МС и без МС. Таким образом, в условиях положительного баланса калорий абдоминальная ВЖТ играет причинную роль в патогенезе ИР и в процессах метавоспаления [14] через стимуляцию симпатической нервной системы. Кроме того, гипергликемия усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов и адипокинов ВЖТ у лиц с ожирением. Это провоцирует развитие инсулин-индуцированного метаболического стресса ЖТ, что в свою очередь, способно повреждать сердце и сосуды за счет усиленной секреции медиаторов воспаления [15].

Результаты настоящего исследования дополняют и расширяют существующие представления о том, что дезадаптивное патологическое перераспределение ЖТ является характерной особенностью лиц с выраженной ИР, которые к тому же часто имеют клинические проявления МС. Считается, что площадь висцерального жира, независимо от ИМТ, имеет значимую взаимосвязь со множеством кардиометаболических факторов риска, таких как повышенное артериальное давление, гипергликемия, гипертриглицеридемия, повышенный уровень ХС липопротеинов низкой плотности [16]. В то же время, при выраженной ИР отмечается сильная корреляция индексов ИР с объёмом ПЖТ и эктопическими жировыми депо [17]. Поскольку разнородность фенотипов ожирения не всегда зависит от величины ИМТ, количественная оценка различных жировых депо с использованием точных визуализирующих методик представляется еще более актуальной, что показано на примере взаимосвязи ВЖТ, определенной методом МРТ, с антропометрическими показателями среди лиц с МС, и эта связь усиливалась при выраженности ИР, даже после коррекции на ИМТ [18]. Таким образом, объем ВЖТ можно рассматривать как самостоятельный показатель, влияющий на метаболическое здоровье лиц с ССЗ, и с хронической ИБС, в частности.

Интересным является обнаруженное в нашей выборке отсутствие различий в соотношении ВЖТ/ПЖТ между лицами с МС и без него, что вероятно может служить подтверждением неадекватной оценки жировых отложений в организме только с помощью ИМТ. В литературе встречаются исследования, подвергающие сомнению прогностическую ценность ВЖТ/ПЖТ в качестве фактора риска ССЗ, подтверждая важность для кардиологического и метаболического прогноза распределение жира в висцеральных депо [19][20]. Однако встречаются и работы с противоположными результатами. В систематическом обзоре Emamat H, et al. приводятся данные о связи распределения жира в брюшной полости с риском развития ССЗ, а соотношение ВЖТ/ПЖТ рекомендуется в качестве прогностического показателя [21]. Так или иначе, изменение образа жизни, направленное, в т.ч. на снижение висцерального ожирения, может занимать более весомое место в профилактике ССЗ, чем стратегии, направленные только на устранение подкожного жира [22][23].

Известно, что в развитии ИР и нарушении метаболизма липидов и глюкозы важную роль играет лептин. В норме лептин снижает секрецию инсулина панкреатическими β-клетками, а также улучшат утилизацию глюкозы в мышцах и печени. Однако при развитии лептинорезистентности (ЛР) влияние растущего уровня лептина на секрецию инсулина и утилизацию глюкозы снижается, следовательно, существует прямая зависимость между уровнем лептина и степенью ИР. При МС формируется селективная центральная ЛР, когда клетки перестают утилизировать жирные кислоты в достаточных количествах. Ответной реакцией на это является прекращение липолиза в ЖТ, при этом триглицериды аккумулируются в адипоцитах в возрастающих количествах [24]. Мы выявили межгрупповые различия по уровню лептина в зависимости от наличия МС. Кроме того, в обследованной нами выборке с увеличением значения Met-IR наблюдалось увеличение уровня лептина и уменьшение рецепторов к лептину. Однако статистически значимых межгрупповых различий данных показателей не было получено, что не согласуется с мнением о взаимосвязи ИР и ЛР [25]. Это можно объяснить малым размером исследуемой выборки. Ранее было показано, что лица с ЛР имеют значимо бóльшие значения базального инсулина и лептина, тогда как соотношение адипонектина к лептину и уровень рецепторов к лептину в крови были более низкими, чем в группе без ЛР. Кроме того, высокий уровень базальной глюкозы является одним из независимых прогностических маркеров наличия ЛР [26]. Одновременно высокий уровень глюкозы в крови, характерный для ИР, стимулирует синтез триглицеридов в печени, что приводит к дальнейшему накоплению липидов в тканях, усугубляя как ЛР, так и ИР, и создавая порочный круг метаболических нарушений.

Ограничения исследования. К ограничениям проведенного исследования следует отнести небольшой размер выборки, одноцентровый характер исследования, а также преобладание в группе без МС мужчин.

Заключение

В результате проведенного исследования выявлены различия в объеме и распределении абдоминального жира у пациентов с хронической ИБС: у лиц с МС объем висцерального и подкожного жира в брюшной полости выше, чем у лиц без МС. Объемы ВЖТ и ПЖТ положительно коррелируют с индексом Met-IR у пациентов с МС с усилением связи при увеличении значения данного индекса. Полученные данные об отсутствии различий в соотношении ВЖТ/ПЖТ между группами с МС и без МС и от степени выраженности ИР, могут свидетельствовать о том, что связь между ИР и количеством жира в брюшной полости зависит от степени выраженности ИР и наличия или отсутствия МС.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.