Поиск предикторов кардиотоксических эффектов ингибиторов контрольных точек иммунитета: результаты проспективного исследования

Введение

По мере улучшения показателей выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями растет необходимость профилактики и своевременной коррекции осложнений применения противоопухолевой терапии. Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов определяется как электрофизиологическая дисфункция и/или повреждение миокарда и сосудистой стенки, которые клинически могут проявляться возникновением нарушений ритма, тромбоэмболическими осложнениями, повышением артериального давления и прогрессированием атеросклероза. Риск кардиотоксичности экспоненциально увеличивается у пожилых людей из-за эндогенных физиологических и клеточных изменений, включающих эндотелиальную и митохондриальную дисфункцию, предсуществующую структурную патологию сердца, старение иммунной системы и развитие хронического низкоинтенсивного воспаления.

Антитела, блокирующие иммунные контрольные точки: цитотоксический Т-лимфоцит-ассоци­ированный белок 4 (CTLA-4), белок, программирующий клеточную гибель (PD-1) и его лиганд (PD-L1), известные как ингибиторы контрольных точек (ИКТ), в последние десятилетия произвели революцию в лечении ряда онкологических заболеваний [1]. Долгое время ИКТ рассматривались как терапия с более благоприятным по сравнению со стандартной химиотерапией профилем безопасности. Однако ситуация изменилась в 2016г, когда впервые были зарегистрированы случаи фульминантного миокардита, ассоциированного с ИКТ-терапией. Впоследствии частота таких случаев с каждым годом неуклонно росла [2][3]. В ряде работ, в т.ч. отечественных, продемонстрирована сопоставимая с химиотерапевтическими препаратами с известным механизмом и частотой сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (антрациклины и анти-HER2 терапия) кардиотоксичность ИКТ-тера­пии [4]. Со временем стало очевидно, спектр ССО, влияющих как на продолжительность жизни, так и на ее качество, значимо шире и включает в себя сердечную недостаточность, инсульты, инфаркт миокарда, мерцательную аритмию, венозные тромбо­эмбо­лические осложнения [4][5], а также прогрессирование атеросклероза [6].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии для ингибиторов ИКТ в отличие от ряда других потенциально кардиотоксичных препаратов не представлено индивидуальной шкалы оценки риска развития ССО [7]. На сегодняшний день стратификация риска при применении этого класса противоопухолевых лекарственных препаратов осуществляется, исходя из наличия в анамнезе клинически значимой сердечно-сосудистой патологии, потребности в проведении двой­ной терапии ИКТ или комбинации ингибиторов ИКТ с другой кардиотоксичной терапией, а также на основе наличия ИКТ-ассоци­иро­ван­ных сосудистых событий некардиального генеза, предшествующих кардиотоксическим эффектам. Данные факторы риска (ФР) выделены путем анализа результатов ретроспективных и обсервационных исследований, которые были сфокусированы в основном на поиске ФР развития ИКТ-ассоци­иро­ванных миокардитов. Как показали результаты дальнейших исследований, ССО ИКТ-терапии встречаются намного чаще и в более широком спектре, включая субклинические формы [8][9].

Хотя в последние годы появились небольшие краткосрочные проспективные наблюдательные исследования с ограниченным объемом лабораторных и инструментальных методов оценки ИКТ-ас­со­ци­ированной кардиотоксичности [10][11], истинная распространенность ССО в реальной клинической практике, а также механизмы ее возникновения по-прежнему остаются малоизученными.

В связи с этим актуальным представляется про­ведение проспективного исследования, цель которого — выявление основных предикторов ИКТ-ас­со­ци­ированных ССО.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное двухцентровое исследование включены 82 пациента, получавших терапию ИКТ с 2021 по 2023гг в ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н. П. Напалкова", ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" Минздрава России, ФГБУЗ Санкт-Петербургская больница РАН. Критериями включения в исследование были возраст >18 лет, наличие показаний для назначения монотерапии или комбинации нескольких ИКТ. Критерии невключения: терапия ИКТ в комбинации с химио- или таргетной терапией. В качестве первичной конечной точки исследования выступала частота новых сердечно-сосудистых событий, в качестве вторичной конечной точки — смерть по любой причине.

Пациенты, включенные в проспективное исследование, обследованы на базе ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" до старта противоопухолевой терапии (точка 1), через 3 (точка 2) и 9 (точка 3) мес. после ее начала. В точке 12 мес. выполнялся обзвон пациентов и их родственников с целью оценки выживаемости, фиксировался факт смерти и уточнялась причина. Дополнительно были проанализированы данные медицинской информационной системы ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н. П. Напалкова" с целью подтверждения/исключения факта смерти и уточнения ее причины. Обязательный объем обследования регламентирован дизайном данного исследования и включал в себя: оценку лабораторных показателей: С-реактивный белок (СРБ), тропонин I, определенный вы­со­ко­чувствительным методом (hsTnI), N-концевой про­моз­говой натрийуретический пептид (NT-proBNP), кли­нический анализ крови, креатинин, ала­нин­ами­но­транс­фераза, аспартатамино­транс­фераза, ли­пи­до­грам­ма и тиреотропный гормон крови, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) с оценкой параметров продольной деформации миокарда желудочков сердца, ультразвуковое исследование сонных артерий. При появлении клиники сердечной недостаточности в со­четании с ЭхоКГ-критериями кардиотоксичности и подъемом уровня кардиомаркеров (TnI, NT-proBNP) и/или появлении клинически значимых нарушений ритма сердца пациентам выполнялась магнитно-резонансная томография сердца для верификации диагноза миокардит. Определение уровня СРБ осуществлялось на автоматическом биохимическом анализаторе "CobasIntegra 400+" турбидиметрическим методом (C-Reactive Proteine Latex, Roche). Оценка сывороточной концентрации NT-proBNP выполнялось электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Elecsys (Roche Diagnostic). Оценка уровня hsTnI выполнялась при помощи тест-систем Abbott ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I на автоматическом анализаторе Abbott Architect i2000.

Серии ЭхоКГ-исследований выполнялись одним врачом-исследователем на аппарате Vivid 7 (General Elec­tric, США) по стандартному ЭхоКГ-протоколу согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации с включением оценки глобальной продольной деформации левого желудочка (GLS), специфичной для оценки сократительной способности левого желудочка у онкологических пациентов согласно совместным рекомендациям Британского эхокардиографического общества и Британского общества кардиоонкологии [12][13]. Для оценки индекса производительности (индекс Tei) миокарда левого (ЛЖ) и правого желудочков (ПЖ) выполнялось измерение времени изоволюмического сокращения, изоволюмического расслабления и интервалов времени выброса по одному и тому же сердечному циклу с применением импульсно-волнового спектрального допплера. Индекс Tei для ПЖ рассчитывался как отношение суммы времени изоволюмического сокращения и расслабления к времени изгнания, равному интервалу от начала до окончания сигнала кровотока через клапан легочной артерии. Индекс Tei для ЛЖ рассчитывался по аналогичной формуле с использованием времени закрытия митрального клапана.

Критериями кардиотоксичности, согласно рекомендациям по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов от 2022г, считали снижение в динамике фракции выброса (ФВ) ЛЖ <40%; снижение ФВ ЛЖ до 40-49% в сочетании со снижением ФВ ЛЖ более чем на 10 процентных пунктов или со снижением GLS >15% от исходного или с подъемом уровня кардиомаркеров повреждения миокарда [7].

Ультразвуковое исследование сонных артерий проводилось на аппарате высокого разрешения Vivid 7 (Ge­ne­ral Electric, США) с использованием линейного датчика (7 МГц). Измерение комплекса интима-медиа выполнялось на расстоянии 1 см от бифуркации общей сонной артерии в бассейне правой и левой общей сонной артерии. Толщину комплекса интима-медиа определяли как расстояние между первой и второй эхогенными линиями артерии. При наличии атеросклеротического поражения учитывался участок максимального стенозирования в бассейне правой и левой сонных артерий, доступный для визуализации. Процент стенозирования рассчитывался относительно просвета сонной артерии дистальнее места стеноза по методу NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial).

12-канальное суточное мониторирование электрокардиограммы (СМЭКГ) выполнялось на системе "Кардиотехника" (ИНКАРТ, Санкт-Петербург).

Для оценки общего состояния пациентов использовалась шкала ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), для оценки ответа на проведенное онкологическое лечение использовались критерии RECIST (Respon­se Eva­lua­ti­on Criteria In Solid Tumors).

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (выписка № 12-20 от 21 декабря 2020г). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" Минздрава России (протокол № 12032020 от 16 марта 2020г). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Статистический анализ данных выполнен с использованием программного обеспечения StatPlus 8.0.3. Количественные показатели при объеме выборки <50 оценивались на нормальность распределения при по­мощи критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении количественных показателей описание выполнялось с помощью средних арифметических значений (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае распределения количественных показателей, отличного от нормального, описание выполнялось с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Для сравнения количественных переменных, имеющих нормальное распределение, при условии равенства дисперсий применялся t-критерий Стьюдента. Сравнение количественных переменных с распределением, отличным от нормального, выполнялось с применением U-критерия Манна-Уитни. При сравнении нормально распределенных количественных переменных, для двух попарно связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных переменных с распределением, отличным от нормального, для двух попарно связанных выборок, был использован критерий Уилкоксона. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и их процентных долей в общей выборке. Сравнение бинарных переменных для двух связанных совокупностей проводилось при помощи теста МакНемара. Функция выживаемости пациентов оценивалась с использованием метода Каплана-Майера. Для прогнозной модели, характеризующей зависимость количественных переменных от различных факторов, был использован метод регрессии Кокса. Статистически значимыми результаты анализа считались при значении р<0,05.

Результаты

Исходная клиническая характеристика группы

Средний возраст пациентов на момент включения составил 66,1±10,7 лет. Клинические, лабораторные и ЭхоКГ-параметры пациентов до старта противоопухолевой терапии представлены в таблице 1. Большинство пациентов (57%, n=47) до старта противоопухолевой терапии имели сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ), среди которых наиболее часто встречались: артериальная гипертензия (68%), дислипидемии (51%), атеросклероз сонных артерий (45%), хроническая сердечная недостаточность (26%), ишемическая болезнь сердца (20%). Большая часть пациентов (55%) на момент включения в исследование имели длительный стаж курения, у 25% отмечалось ожирение, 7% пациентов имели подтвержденный диагноз сахарного диабета 2 типа или нарушения толерантности к глюкозе.

В связи с имеющимися сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) 57% пациентов получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 49% — β-адреноблокаторы, 31% — статины, 29% — диуретическую терапию, 15% — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, 28% — антитромботическую терапию.

В исследование включены пациенты, имеющие следующие локализации первичного опухолевого очага: легкие — 31%, кожа — 25%, мочевыделительная система — 19%, желудочно-кишечный тракт — 9%, женская репродуктивная система — 5,5%, голова и шея — 5,5%, иные локализации, включая метастатические опухоли без выявленного первичного очага, — 5%. Бóльшая часть больных на момент включения в исследование имели IV стадию онкологического заболевания — 43%, III стадию — 33%, II стадию — 17%, I стадию — 7%. При этом исходно общий статус по шкале ECOG пациентов составлял 0-1 балла — у 84% пациентов, 2 балла — у 10% и 3 балла — у 6% пациентов. Следует отметить, что почти в половине случаев ИКТ терапия была терапией второй линии (43%, n=35). Среди химиотерапевтических препаратов, применяемых в качестве первой линии терапии, следует выделить антрациклиновые антибиотики (6%), препараты платины (43%), анти-VEGF-терапия (20%), фторпиримидины (26%), таксаны (14%), ингибиторы тирозинкиназы (6%), ингибиторы ароматаз (3%), которые также обладают доказанным кардиотоксическим действием. Среди включенных в исследование пациентов в 61% случаев проводилась терапия анти-PD-1 препаратами, терапию анти-PD-L1 получало 19% пациентов, комбинированную терапию анти-PD-1 и анти-CTLA4 — 19% больных и 1% пациентов получал монотерапию анти-CTLA4 ингибитором. Комбинированную с химиотерапевтическими препаратами терапию получали 14 (17%) пациентов: препараты платины (72%), таксаны (50%) и анти-VEGF препараты (36%). Лучевая терапия на область средостения в анамнезе была только у одного больного. Полный ответ на онкологическое лечение был достигнут у 2 пациентов (3,2%), частичный ответ — у 6 (10%), стабилизация заболевания — у 18 (29%), прогрессирование заболевания — у 37 (59%), у 19 (23%) пациентов по разным причинам не был выполнен контроль лекарственной терапии онкологического заболевания.

Анализ динамики клинико-инструментальных данных, частоты развития ССО и годичной выживаемости

По результатам первичного кардиологического обследования двум пациентам не начата ИКТ-терапия с последующим пересмотром схемы противоопухолевого лечения в связи с выявленной тяжелой клапанной патологией. За год наблюдения из исследования выбыло 59 пациентов. Медиана времени выбытия пациентов из исследования составила 5,0 [ 3,0; 12,0] мес. К моменту второй точки наблюдения (3 мес.) из исследования выбыло 34 пациента по следующим причинам: смерть (n=19) по причине прогрессирования основного заболевания (n=16), острой сердечной недостаточности (n=1), тромбоэмболии легочной артерии (n=1), ­аутоиммунного ­колита (n=1). По немедицинским причинам (бóль­шая часть региональных больных без возможности полноценного обследования на местах) из исследования выбыли 15 пациентов. С 3-го по 12-й мес. наблюдения из исследования выбыли 25 пациентов, из них по причине смерти — 19 ­пациентов ­(прогрессирование основного заболевания — 16 пациентов, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST — 1 пациент, пневмония — 1 пациент, прогрессирование хронической сердечной недостаточности — 1 пациент); по немедицинским причинам — 6 больных. Таким образом, во второй точке (3 мес.) обследовано 46 пациентов, в третьей точке (9 мес.) — 21 пациент. Общая 12-мес. выживаемость пациентов составила 51% [ 40; 64] (рисунок 1 А). Не выявлено значимых различий выживаемости между пациентами с исходными ССЗ и без таковых: 46 vs 58% (р=0,405) (рисунок 1 Б). При разделении пациентов на группы высокого и низкого риска развития ССО, согласно совместным кардиоонкологическим рекомендациям Европейского общества кардиологов и Международного общества кардиоонкологов, значимых различий в отношении выживаемости также получено не было (рисунок 1 В).

Динамика лабораторных и ЭхоКГ-показателей пациентов отражена в таблицах 2 и 3. Значимых изменений уровня кардиомаркеров отмечено не было. Среди пациентов, умерших от любых причин, в т.ч. больших сердечно-сосудистых событий, исходный уровень СРБ был значимо выше, чем в группе пациентов, оставшихся под наблюдением: 42,08 [ 6,31; 65,03] vs 5,16 [ 2,05;19,55] г/л (р=0,030).

К 9 мес. наблюдения по данным ЭхоКГ выявлено увеличение диаметра восходящей аорты (p=0,040), размеров (p=0,16) и объема (p=0,036) левого предсердия, конечного систолического объема (p=0,038) и снижение ФВ ЛЖ (p=0,022). Также к 3 мес. отмечена тенденция к увеличению индекса Tei ЛЖ (p=0,067).

В ходе настоящего исследования проведено СМЭКГ в точке 1 (n=62) и в динамике через 3 мес. (n=34). Исходно у 94% пациентов (n=58) был зарегистрирован синусовый ритм со среднесуточной частотой сердечных сокращений 74,8±8,9 уд./мин. В 2 (6%) случаях зарегистрирована постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП). У 6 (9,7%) пациентов исходно зафиксирована неустойчивая желудочковая тахикардия со средней частотой желудочковых сокращений в пароксизме 129 уд./мин, в трех случаях пароксизмы носили полиморфный характер. У 4 пациентов имели место гемодинамически незначимые паузы продолжительностью от 2 до 3 сек. При динамическом контроле не зафиксировано значимого изменения эктопической активности, увеличения количества или продолжительности пауз, не выявлено новых случаев ФП. Однако у пациентов, доживших до точки 3-мес. контроля, отмечена тенденция к уменьшению максимальной длительности интервала QT: 483±18 vs 472±16 мсек, р=0,045 и общего времени регистрации удлиненного QT: 490 [ 275; 705] vs 272 [ 94; 450] мин.

В ходе мониторинга состояния сосудистой стенки брахиоцефальных артерий за 9 мес. наблюдения не выявлено значимого утолщения комплекса интима-медиа. Однако отмечена тенденция к увеличению доли пациентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий к 3 мес. наблюдения: 14 (37%) vs 19 (50%), р=0,074.

При анализе маркеров прогрессирования атеросклероза установлены более высокие значения уровня белка теплового шока (HSP60) в сыворотке крови пациентов с онкологическим заболеванием при сравнении с группой контроля: 4,7±0,4 vs 3,1±0,2 нг/мл (p<0,001). Установлена прямая корреляционная связь между исходным уровнем HSP60 и СРБ (r=0,39, p=0,009). По содержанию рецептора 1 окисленных липопротеинов низкой плотности (LOX1) в плазме группы онкологических пациентов и контроля не различались. Также не выявлено корреляционных связей между уровнем HSP60, LOX1 и уровнем общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, наличием прироста или появлением новых атеросклеротических бляшек в сонных артериях в ходе динамического наблюдения в группе онкологических пациентов.

Выявление предикторов смерти и ССО ИКТ-те­рапии

В ходе наблюдения у 15 (18,3%) пациентов имело место развитие новых сердечно-сосудистых событий, включая асимптомное снижение ФВ ЛЖ, тромбоэмболию легочной артерии (n=2), острое нарушение мозгового кровообращения (n=4), ФП (n=1), снижение ФВ ЛЖ <50% или снижение GLS ЛЖ более чем на 15% (n=7), инфаркт миокарда с подъемом ST (n=1). При этом у 3 (3,7%) пациентов сердечно-сосудистые события носили летальный характер.

Обсуждение

Разнообразие механизмов действия ИКТ предопределяет гетерогенность иммуно-опосредованных нежелательных явлений, сроки их дебюта и выраженность клинических проявлений. Избирательность поражения органов и систем во многом зависит от пациент-ассоциированных ФР. Наиболее часто на фоне ИКТ-терапии поражаются кожа, толстый кишечник, легкие, печень и эндокринная система [14]. Несмотря на то, что сердечно-сосудис­тая система поражается реже, кардиологические осложнения относятся к разряду наиболее тяжелых [5]. В связи с неуклонным ростом назначений ИКТ реальная клиническая практика диктует необходимость всестороннего изучения механизмов развития иммуно-опосредованных осложнений с целью разработки прогностических, профилактических и терапевтических стратегий для их коррекции. Ретроспективный анализ больших баз данных клинических и регистровых исследований, в которых применялись ИКТ [5], демонстрирует неоднородность клинических данных, что затрудняет оценку распространенности ИКТ-ассоциированных кардиотоксических эффектов и создает трудности при создании шкалы стратификации риска развития.

Результаты настоящего проспективного исследования, в котором бóльшая часть пациентов (87%) получала монотерапию ИКТ иммунного ответа, подтверждают представление о том, что иммуно-опосредованные ССО встречаются значительно чаще (18,3%), чем ранее было представлено в мета­анализе >50 клинических исследований: 3,1% на фоне монотерапии и 5,8% на фоне двой­ной терапии ИКТ [15]. Аналогичные нашим данным результаты были получены в краткосрочном проспективном исследовании J Liu, et al., где частота развития дисфункции ЛЖ (снижение ФВ ЛЖ на 10% до уровня <55%) на фоне ИКТ-терапии достигала 19,4% в течение 3 мес. наблюдения [10]. В другом исследовании, определяющем ИКТ-ассоциированную кардиотоксичность как снижение ФВ ЛЖ на 10% до уровня <53%, частота событий составляла 18,2% [11]. Таким образом, результаты имеющихся на сегодняшний день проспективных исследований согласуются с нашими данными, однако по частоте развития субклинической кардиотоксичности на фоне анти-PD-1 и анти-PD-L1 ингибиторов эти данные не могут быть в полной мере сопоставимы из-за различия критериев, определяющих дисфункцию ЛЖ.

На протяжении всего периода наблюдения нами не выявлено достоверных изменений маркеров повреждения миокарда и сердечной недостаточности. Эти данные согласуются с результатами других проспективных исследований, в которых также не отмечали существенных изменений в биомаркерах повреждения миокарда, включая повышение уровня креатинфосфокиназы MB фракции и hsTnI [10][11]. Однако в нашем исследовании подтверждена предиктивная способность hsTnI в отношении общей летальности, что согласуется с результатами ретроспективного исследования 135 пациентов, получавших монотерапию пембролизумабом, в котором исходно повышенный уровень hsTnI был ассоциирован с развитием серьезных ССО, таких как миокардит, острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, венозная тромбоэмболия, госпитализация и сердечно-сосудистая смерть [16].

По результатам анализа частоты развития сердечно-сосудистых событий не установлено статистически значимой связи между развитием новых событий на фоне ИКТ-терапии и наличием исходной сердечно-сосудистой патологии до старта лечения. Также не выявлено различий в возникновении кардиотоксических эффектов среди пациентов, имеющих критерии высокого риска согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2022г), и без таковых. Этот факт, вероятно, объясняется малой долей больных на комбинированной ИКТ-терапии и незначительным числом больных, дополнительно получающих потенциально кардиотоксические препараты. Кроме этого, 57% исходно имели сердечно-сосудистую патологию на старте ИКТ-терапии и получали ту или иную кардиотропную терапию.

Важной находкой в настоящем исследовании была связь снижения ИМТ пациента с развитием ССО: ИМТ <20,5 кг/м² выступил как независимый ФР развития ССО в многофакторной регрессионной модели. Известно, что жировая ткань за счет продукции провоспалительных цитокинов может быть связана с прогрессированием рака. Так Murphy КА, et al. (2018) определили лептин, продуцируемый жировой тканью, как потенциальную терапевтическую мишень, подавление которой будет способствовать повышению эффективности иммунотерапии у пациентов с ожирением и раком [17]. Данные последних исследований показывают, что избыточная масса тела и легкое ожирение могут быть ассоциированы с лучшими результатами лечения онкологических пациентов [18]. Этот феномен принято называть парадоксом ожирения. Вместе с тем, пороговое значение ИМТ <20,5 кг/м², полученное в нашей работе в качестве ФР ИКТ-ассо­ци­ированных осложнений, приближается к нижнему порогу нормы за счет вероятного наличия в анализируемой выборке пациентов c кахексией с учетом преобладания больных с продвинутыми стадиями онкологических заболеваний. В недавно опубликованной работе, посвященной сравнению частоты развития кардиотоксических эффектов ИКТ-терапии и химиотерапии, традиционно ас­со­циированной с ССО, продемонстрировано, что кахексия и прекахексия вносят дополнительный вклад как в ухудшение течения основного онкологического заболевания, так и в развитие ССО у онкологических больных за счет системного воспаления [19]. В систематическом обзоре по данным анализа 800 тыс. историй болезней онкологических больных показано, что одно из проявлений кахексии, а именно саркопения, ассоциировано с 20%-ной летальностью онкологических больных [20]. В работе Cortellini А, et al. (2019), выполненной на группе пациентов, аналогичной нашей (возраст, спектр онкологических заболеваний, преобладание метастатических форм рака с применением ИКТ-терапии в качестве второй линии), продемонстрирована лучшая общая и безрецидивная выживаемость у пациентов с ИМТ >25 кг/м², при этом пациентов с ожирением в данном исследовании было только 11% [21].

В процессе динамического наблюдения в настоящем исследовании выявлено увеличение диаметра восходящей аорты, объемов левого предсердия и ЛЖ, повышение индекса Tei и некоторое снижение ФВ ЛЖ в динамике. Среди механизмов структурных изменений сердечно-сосудистой системы на фоне ИКТ-терапии следует отметить наличие перекрестной реактивности клеток миокарда и опухоли, снижение аутотолерантности, более выраженную активацию Т-клеточного иммунитета в тканях сердца и сосудов при повышенной экспрессии PD-L1 (изначально играющей защитную роль при ишемии, дилатации ЛЖ или сердечной недостаточности) [22], образование аутоантител и гиперпродукцию провоспалительных цитокинов [9]. Таким образом, даже у пациентов без морфологически документированного миокардита возможны различные варианты повреждения кардиомиоцитов со снижением систолической функции.

Мы не выявили достоверных изменений глобальной продольной деформации ЛЖ при анализе данных ЭхоКГ в динамике. При этом исходно низкое значение продольной деформации ЛЖ было независимым предиктором летальных исходов. Аналогичные данные на основании анализа магнитно-резонансной томографии сердца получены в проспективном исследовании Liu J, et al. (2022) у онкологических пациентов, получающих ИКТ-терапию. Наиболее ранним маркером были изменения циркулярной деформации ЛЖ после 3 мес. терапии [10]. Другое проспективное исследование китайской группы авторов показало выраженное снижение продольной и циркулярной деформации ЛЖ. Расхождение между этими результатами и нашими выводами может быть объяснено значительными различиями в группах пациентов и объеме исходной кардиотропной терапии. Так, в исследовании Xu A, et al. (2022) критериями исключения были сердечная недостаточность и перенесенный инфаркт миокарда, а доля включенных пациентов с артериальной гипертензией составила всего 31%, что вдвое меньше, чем в нашем исследовании. Кроме того, только 9 и 3,6% пациентов получали терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и β-адреноблокаторами, соответственно, что значимо ниже, чем в нашей группе пациентов [11]. Таким образом, менее выраженная динамика показателей систолической функции ЛЖ в настоящем исследовании может быть объяснена применением кардиопротекторных препаратов для лечения предсуществующей сердечно-сосудистой патологии и малым числом больных, оцененных в динамике.

Индекс Tei, который в наблюдении продемонстрировал значимое увеличение после 3 мес. иммунотерапии и проявил себя как независимый ФР кардиотоксичности, ранее оценивался в контексте развития антрациклин-индуцированной кардиомио­патии. В работе Zhang CJ, et al. (2017), выполненной на 82 пациентах с лимфомой, получавших препараты антрациклинового ряда, было подтверждено, что индекс производительности миокарда ЛЖ, характеризующий его систолодиастолическую функцию, превосходит по чувствительности ФВ ЛЖ в выявлении ранней субклинической кардиотоксичности. Аналогично нашим результатам, статистически значимое повышение индекса Tei наблюдалось в процессе динамического наблюдения и было ассоциировано с развитием субклинической дисфункции ЛЖ [23][24].

Следует отметить, что особенностью данного исследования является расширенный объем динамического кардиомониторинга онкологических пациентов. Так, помимо стандартной ЭхоКГ и маркеров повреждения миокарда и сердечной недостаточности нами выполнено мониторирование показателей липидного спектра, допплерографического исследования сонных артерий с оценкой темпов прироста атеросклеротических бляшек, а также анализ данных СМЭКГ. Ранее уже отмечалось негативное влияние ИКТ на темпы прогрессирования атеросклероза. Так, по результатам анализа объема атеросклеротических бляшек методом компьютерной томографии у пациентов с меланомами показано, что темпы прироста атеросклеротических бляшек до начала терапии ИКТ иммунного ответа были в три раза ниже, чем после ее инициации: 2,1 vs 6,7%/год, соответственно [25], что согласуется с нашими данными: увеличение доли пациентов с атеросклеротическим поражением в бассейне общих сонных артерий с обеих сторон на этапе 3-мес. контроля. В настоящем исследовании наблюдали увеличение процента пациентов с атеросклеротическими поражениями общей сонной артерии через 3 мес. В то же время при межгрупповом анализе новые атеросклеротические бляшки появились только в группе пациентов без предсуществующей сердечно-сосудистой патологии. Возможно, это связано с тем, что пациентам без сопутствующих ССЗ статины назначались значительно реже (10,5% по сравнению с 89,5% в группе с ССЗ; р<0,001).

Ограничения исследования: небольшой объем выборки исследования с высоким процентом ухода пациентов от наблюдения по немедицинским причинам, что ограничивает число предикторов в оптимальной модели риска развития ССО ИКТ-терапии и требует дальнейшего проспективного исследования с включением большего числа больных.

Заключение

Таким образом, в рамках настоящего исследования продемонстрирована высокая частота ССО на фоне ИКТ-терапии, что подчеркивает важность кардиомониторинга в данной группе больных, ведущая роль в котором отводится ЭхоКГ-исследованию. Получены данные в пользу целесообразности использования индекса Tei ЛЖ и значений ИМТ пациента в базовой стратификации риска развития ССО, что требует дальнейшей валидации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.