Препарат урсодезоксихолевой кислоты в лечении пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и его влияние на метаболические факторы сердечно-сосудистого риска

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это хроническое заболевание печени с многогранным патогенезом, которое, прежде всего, связанно с метаболической дисфункцией¹ [1].

В настоящее время данная проблема вызывает интерес не только гастроэнтерологов, но и врачей других специализаций. Стеатоз печени активно изучают эндокринологи, кардиологи, онкологи, гинекологи. Актуальность темы связана со многими причинами. В первую очередь, это обусловлено тем, что результаты последних исследований демонстрируют взаимосвязь НАЖБП с другими метаболически ассоциированными заболеваниями [1]. Также важно подчеркнуть, что за последние 10 лет ряд научных работ опровергает высказанное ранее утверждение о доброкачественном течении заболевания [2][3].

В настоящее время доказано, что НАЖБП повышает не только риски летального исхода от печеночной недостаточности, но и провоцирует развитие сердечно-сосудистых катастроф, способствует формированию онкологических заболеваний [4][5]. Так, по результатам многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации. Третье обследование), продемонстрирована тесная связь стеатоза печени с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, дислипидемией, острым нарушением мозгового кровообращения [4]. Наличие клинически значимых взаимосвязей стеатоза печени с кардиометаболическими осложнениями диктует необходимость выявлять таких пациентов на ранних стадиях и своевременно проводить патогенетическую терапию. Это необходимо для профилактики не только прогрессирования жирового поражения печени, но и предотвращения развития атеросклероза, сахарного диабета, гипертонической болезни. В настоящее время активно разрабатываются стандарты диагностики и лечения НАЖБП и ассоциированных с ней заболеваний.

В действующих рекомендациях по НАЖБП представлен широкий перечень лекарственных препаратов для лечения данного заболевания. Выбор препаратов или их комбинаций зависит от многих факторов, в т.ч. опыта врача с учетом современных клинических рекомендаций¹.

Основными задачами терапии является торможение жирового поражения печени и снижение кардиометаболических рисков. Особое значение в медикаментозном лечении НАЖБП отводится гепатопротекторам. Многие препараты из этой группы обладают плейотропными эффектами: антихолестатическим, антиоксидантным, антифибротическим, иммуномодулирующим и др. При этом некоторые из них могут положительно влиять на липидный, углеводный и пуриновый обмены [6][7].

В настоящее время одним из часто применяемых препаратов у пациентов с НАЖБП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК, Урсосан). В первую очередь, это связано с ее эффективностью и безопасностью применения при заболеваниях печени любой этиологии.

Исследования последних лет демонстрируют, что УДХК может воздействовать практически на все звенья патогенеза формирования стеатоза печени [6]. Например, рядом авторов доказаны антихолестатический и холеретический эффекты препарата. Они достигаются за счет увеличения сократительной способности желчного пузыря, а также усиления синтеза и выведения желчных кислот из гепатоцитов в просвет кишечника [6-9].

Отдельно следует отметить гепатопротективное действие УДХК. За счет своей способности встраиваться в мембрану гепатоцита, он делает клетку более устойчивой к воздействию повреждающих агентов [6].

В ряде научных исследований продемонстрирована возможность УДХК уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α, а также тормозить экспрессию молекул HLA на клетках печени. Это доказывает противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты препарата [6][7].

Все вышеописанные механизмы способствуют тому, что УДХК тормозит пролиферативную возможность фибробластов, тем самым предотвращает прогрессирование стеатоза печени и перехода его в фиброзные изменения паренхимы [6][7].

В последнее время активно обсуждается роль препаратов УДХК в холестериновом обмене. В ряде научных статей описано, что УДХК способна снижать всасывание холестерина (ХС) в кишечнике, а также блокировать ферменты, необходимые для его синтеза. Хотелось бы отметить литолитическое действие препарата: за счет того, что УДХК снижает уровень ХС в желчи, литогенность последней уменьшается, что также способствует профилактике камнеобразования в желчных путях [6-8].

Нельзя не отметить способность УДХК активировать механизмы аутофагии и регулировать процесс апоптоза клетки [10]. УДХК встраивается в мембраны клеток печени, повышая их устойчивость к неблагоприятному воздействию внешних и внутренних факторов, в т.ч. токсинов из алкоголя, пищи, вредных химических веществ из воздуха.

По результатам международных исследований последних лет, доказана способность УДХК снижать риски летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, российские ученые вместе с коллегами из Казахстана и Узбекистана провели исследование УСПЕХ (Урсодезоксихолевая кислота как Средство Профилактики атЕросклероза, стеатоза и фиброза печени у пациентов на разных стадияХ неалкогольной жировой болезни печени), где оценивалась эффективность лечения УДХК у пациентов с НАЖБП. Были получены ценные результаты не только в отношении печени, но и со стороны других органов и систем. Интересным открытием стало то, что на фоне терапии отмечалось значимое уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии, а также статистически достоверно улучшались показатели липидного профиля (отмечалось снижение уровня общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности, а также увеличение ХС липопротеинов высокой плотности). Данные изменения непременно приводят к снижению 10-летнего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6][11].

Цель — оценить эффективность УДХК (Урсосан) в комплексном лечении пациентов с НАЖБП по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости и ее влияние на метаболические факторы сердечно-сосудистого риска.

Материал и методы

Проведен анализ результатов терапии 53 пациентов с НАЖБП, получавших лечение на базе гастроэнтерологического отделения и консультативной поликлиники ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко". Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на включение в исследование.

Критерии включения: возраст от 18 до 75 лет, индекс массы тела >25 кг/м², признаки жирового гепатоза по данным ультразвукового исследования. В исследование не включались пациенты с вирусными гепатитами, наследственными заболеваниями печени, беременные и лица, принимающие статины.

Обследование пациентов проводилось до лечения (1 визит) и через 1, 3, 6 мес. после лечения (2, 3, 4 визиты, соответственно). Исследование включало клинико-лабораторное обследование: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, МРТ органов брюшной полости с определением фракции жира в печени, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, глюкозы крови, мочевой кислоты, липидный профиль Инструментальные исследования проводились дважды: до лечения и через 6 мес. после. Все пациенты были ориентированы на соблюдение гипокалорийной диеты и физической активности в виде прогулок в среднем темпе по 45 мин/день 3 раза/нед. или плавание.

Пациенты были поделены на две группы. В первую группу включили 30 пациентов (12 мужчин, 18 женщин), средний возраст которых составил 57,5 [ 48,5; 63,5] лет. Они получали препарат Урсосан из расчета 12 мг/кг массы тела/сут. курсом 6 мес. Побочных реакций на фоне терапии не было.

Вторую группу (группа сравнения) составили 23 человека (8 мужчин, 15 женщин), средний возраст 55 [ 49; 61] лет. Эти пациенты соблюдали рекомендации по модификации образа жизни (гипокалорийная диета и дозированная физическая активность) без медикаментозного лечения.

Для обработки данных применён классический статистический метод на основе интерквартильного размаха (IQR). Для определения типа распределения исследуемых показателей использовался критерий Шапиро-Уилка. Для сравнения визитов в рамках одной группы использовался ранговый критерий Вилкоксона. Для исследования корреляций применялся критерий Спирмена, точечный бисериальный коэффициент Пирсона. Статистически значимый уровень различий регистрировался при p<0,05. Обработка данных проводилась с применением языка Python в среде Jupyter Notebook.

Результаты и обсуждение

В ходе настоящей работы оценивали возможность влияния препарата Урсосан на различные виды обмена (углеводный, липидный, пуриновый), а также его способность снижать процентное содержание жира в печени. Для оценки углеводного обмена анализировалась динамика уровня глюкозы в крови, а для изучения липидного и пуринового обменов — уровни ХС, триглицеридов (ТГ) и мочевой кислоты.

У подавляющего большинства принимающих участие в исследовании пациентов с НАЖБ до начала лечения отмечались отклонения от нормы лабораторных показателей, отвечающих за липидный, углеводный, пуриновый обмены, что было связано с метаболической дисфункцией.

Через 1, 2, 3 мес. терапии УДХК у пациентов был проведен повторный анализ биохимических показателей крови. Отмечена выраженная положительная динамика по таким показателям, как уровни ХС, ТГ, мочевая кислота, наблюдалось незначительное снижение уровня глюкозы крови (таблица 1).

Урсосан продемонстрировал способность положительно влиять на атерогенный профиль пациентов с метаболическими нарушениями за счет улучшения показателей липидного обмена. Например, уровень общего ХС достоверно снизился при сравнении визита 1 к визиту 4 (p=0,001). На фоне терапии значения ТГ также значительно уменьшились (p=0,010). Нормализация показателей липидного обмена в виде снижения уровней общего ХС и ТГ может снижать сердечно-сосудистые риски у рассматриваемых пациентов.

В ходе исследования было показано, что УДХК способствует снижению уровня мочевой кислоты (p=0,001).

Полученные результаты подтверждают, что препарат Урсосан за счет нормализации липидного и пуринового обменов играет немаловажную роль в коррекции метаболических нарушений, которые, в свою очередь, являются триггерами в развитии и прогрессировании НАЖБП и ассоциированных с ней заболеваний. Полученные данные не противоречат результатам научных работ последних лет по изучению влияния препарата Урсосан на липидный обмен, где также доказана его положительная роль в профилактике атеросклероза [6][8][9][11][12].

На фоне приема препарата Урсосан у пациентов отмечалось статистически значимое снижение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; p=0,040 и p=0,035, соответственно). Полученные нами данные не опровергают результаты проводимых ранее исследований по изучению эффективности препарата в отношении снижения уровня цитолиза [6][8][9][11][13][14].

Изменения уровня глюкозы крови не достигли статистической значимости к 4-му визиту (р=0,068), хотя, если проследить динамику показателей в таблице 1, можно отметить тенденцию к его снижению с 5,5 [ 5,0; 6,1] до 5,0 [ 4,3; 6,3] ммоль/л. Возможно, полученный нами результат связан с небольшой выборкой пациентов. В научных работах последних лет демонстрируется положительное влияние препарата Урсосан на уровень глюкозы в крови [9][11][13][14].

Следует отметить, что на фоне терапии УДХК выявлено статистически значимое снижение окружности талии при относительно стабильном индексе массы тела. Окружность талии на первом визите составляла 101 [ 92; 112] см, к 4-му визиту этот показатель снизился до 98 [ 89; 105] см (р=0,045). При этом индекс массы тела не изменился. Можно предположить, что УДХК опосредованно приводит к уменьшению жировой и увеличению мышечной ткани.

За время исследования 2-кратно проводилась МРТ органов брюшной полости с определением фракции жира в печени, до лечения и через 6 мес. Полученные результаты демонстрируют, что на фоне терапии УДХК отмечалось достоверное снижение фракции жира в печени с 11,4 [ 7,0; 15,0] до 9,2 [ 5,0; 12,9]% (p=0,009). На рисунке 1 представлена динамика процентного содержания жира в печени по данным МРТ органов брюшной полости: А) пациентка А., 30 лет, снижение фракции жира с 24,6 до 18,7%; Б) пациент Б., 48 лет, снижение фракции жира с 20,0 до 14,9%.

В группе сравнения с использованием немедикаментозной терапии (гипокалорийная диета, физическая активность) достоверных клинико-лабораторных изменений к 4-му визиту не выявлено (таблица 2). Интересным результатом стало незначительное снижение процента жира в печени и уменьшение окружности талии. Этот факт подтверждает немаловажную роль коррекции образа жизни в комплексном лечении НАЖБП.

Заключение

Результаты исследования показали, что Урсосан является эффективным и безопасным препаратом. УДХК приводит к уменьшению воспалительных процессов в паренхиме печени и снижению содержания жира в гепатоцитах. Препарат способен модулировать показатели липидного, пуринового и углеводного обменов, что позволяет рекомендовать УДХК в комплексной терапии не только пациентам с НАЖБП, но и с другими метаболически-ассоциированными заболеваниями. УДХК способствует снижению уровней общего ХС и ТГ, что является важным условием для снижения риска развития атеросклероза. Нормализация уровня мочевой кислоты также оказывает положительный эффект в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.