Нефропротективный эффект ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных нарушений сердечного ритма [1]. Согласно имеющимся данным, к 2020г в мире число пациентов, страдающих данным заболеванием, достигло 50 млн человек и в дальнейшем эта цифра будет только возрастать [2][3].

Одним из важнейших коморбидных заболеваний при ФП является хроническая болезнь почек (ХБП). ХБП представляет собой нарушение структуры или функции почек, которое присутствует в течение как минимум 3 мес. и имеет негативные последствия для здоровья¹. Согласно литературным данным, число людей, страдающих ХБП, оценивается в 843,6 млн человек [4].

Пациенты с ХБП имеют повышенный сердечно-сосудистый риск, который проявляется в т.ч. высокой распространенностью ФП [5]. Данное нарушение ритма, в свою очередь, приводит к дальнейшему снижению почечной функции [6][7].

Важнейшим компонентом ведения пациентов с ХБП является антигипертензивная терапия с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина [8]. Еще одним важнейшим компонентом нефропротективной терапии являются ингибиторы синтеза холестерина — статины [9]. Эти препараты снижают, но все же не полностью устраняют риски развития сердечно-сосудистых заболеваний и снижения почечной функции у пациентов с ХБП [10]. Таким образом, в настоящее время существует острая потребность в изучении новых классов препаратов, обладающих нефропротективными свойствами.

Такой новой группой препаратов являются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). Однако в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) нефропротективный эффект у пациентов с ФП не изучался [11][12].

Таким образом, цель исследования — оценка нефропротективной терапии, в т.ч. влияния иНГЛТ-2 на функцию почек, у пациентов с сочетанием ФП и ХБП, в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

С пациентами обсуждалась целесообразность назначения препарата из группы иНГЛТ-2 в соответствии с современными рекомендациями для больных ХБП. При согласии пациента ему назначались иНГЛТ-2. Повторные визиты в клинику осуществлялись каждые 3-6 мес. Во время данных визитов проводилась оценка почечной функции, а также анализ таких конечных точек, как снижение СКФ ≥20%, удвоение уровня креатинина и развитие острого повреждения почек (ОПП), определяемого как повышение креатинина на ≥26,5 мкмоль/л в течение 48 ч, или повышение до ≥1,5 раз по сравнению с исходным уровнем в течение предшествующих 7 дней, или снижение объема мочи <0,5 мл/кг/ч за 6 ч¹.

Статистическая обработка данных была выполнена с использованием языка для статистического программирования R (версия 4.2.2). Для статистического моделирования динамики показателей почек и тестирования гипотезы о различии динамики в группах в зависимости от приема иНГЛТ-2 были использованы регрессионные модели со смешанными эффектами [13]. В настоящей работе оценивали динамику показателей фильтрационной функции почек (уровень креатинина, СКФ по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), клиренс креатинина (КК) по Кокрофту-Голту). Также оценивали динамику функции почек с поправкой на возраст, уровень мочевой кислоты, уровень альбумина, прием ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (иРАС), наличие СД2, прием пероральных сахароснижающих препаратов (помимо иНГЛТ-2) и инсулина.

Для реализации моделей смешанных эффектов динамики данных показателей была использована функция lmer из библиотеки ‘lme4’ в R [14]. Необходимость включения случайных эффектов определялась в рамках пошагового алгоритма исключения (backward elimination), реализованного для этого класса моделей в пакете lmerTest (ver. 3.1-3, функция ‘step’). Процедура пошагового отбора также применялась, чтобы решить проблему влияния на зависимую переменную других показателей, по которым не сбалансированы группы терапии. В процедуре отбора были рассмотрены все клинически значимые ковариаты.

Итоговая спецификация модели смешанных эффектов для динамики СКФ:

СКФ ~ Время + иНГЛТ-2 + Время:иНГЛТ-2 + Возраст + иРАС + Мочевая кислота + Альбумин + Метформин + Другие пероральные сахароснижающие препараты + Инсулин + СД2 + Время:Возраст + (1 + Время | patient_id),

где СКФ — зависимая переменная, средняя оценка СКФ, Время — параметр времени (изменение СКФ в группе контроля за 1 мес.), иНГЛТ-2 — оценивает исходную разницу в СКФ между группами терапии и контроля, Время:иНГЛТ-2 — параметр взаимодействия (размер эффекта). Оценивает влияние иНГЛТ-2 на динамику СКФ, (1 + Время | patient_id) — параметры случайных эффектов (учитывают особенности динамики повторных наблюдений для каждого пациента). Другие ковариаты иРАС + Мочевая кислота + Альбумин + Метформин + Другие пероральные сахароснижающие препараты + Инсулин + СД2 + Время:Возраст. Для тестирования гипотезы о том, что динамика СКФ различается в сравниваемых группах, в модель был включён параметр взаимодействия группы терапии со временем Время:иНГЛТ-2. Оценку этого параметра можно рассматривать как показатель эффекта терапии. Его клиническое значение — разница в изменении СКФ между группами за единицу времени (за 1 мес.).

Аналогичные спецификации модели были использованы для КК по Кокрофту-Голту и для креатинина.

Для анализа динамики стадий ХБП была использована порядковая регрессионная модель со смешанными эффектами, полученная с помощью функции clmm из библиотеки ‘ordinal’ в R. В качестве зависимой переменной в модели порядковой регрессии рассматривалась степень ХБП, упорядоченная следующим образом: C2, C3A, C3B, C4, где С2 считался наименьшим рангом. Спецификация модели была определена по логике, описанной выше для моделей, где зависимая переменная — количественный показатель.

Итоговая спецификация порядковой регрессии смешанных эффектов для динамики стадий ХБП:

Стадия ХБП ~ Время (мес.) + Возраст (лет) + Мочевая кислота (мкмоль/л) + Пол + Триглицериды (ммоль/л) + Другие пероральные сахароснижающие препараты + Альбумин (г/л) + иНГЛТ-2 + иРАС + Время (мес.):Возраст (лет) + Время:иИНГЛТ + (1 | id).

Чтобы продемонстрировать, что стандартная ошибка коэффициента взаимодействия не занижена в результате пошагового отбора, было проведено сравнение итоговой спецификации модели с более простыми моделями (таблица 1).

На основе оценок параметров моделей с использованием функций библиотеки ‘emmeans’ (функции emmeans, contrast, eff_size) в R были получены оценки динамики для интересующих групп во времени, а также размер клинического эффекта: разница средних изменений для показателей фильтрационной функции почек и OR (odds ratio, отношение шансов) для стадий ХБП². Статистически значимыми результатами считались результаты с p<0,05.

Результаты

Всего в исследование было включено 100 пациентов (таблица 2); 47 человек согласились принимать препараты из группы иНГЛТ-2, а 53 человека отказались. Срок наблюдения за пациентами составил 18 мес. За время наблюдения выбыло 3 (3%) пациента. Они вошли в анализ по исходным показателям, однако в дальнейшем анализ динамики изменения почечной функции проводился по оставшимся 97 пациентам.

Показатели функции почек в динамике в зависимости от исходной стадии ХБП статистически значимо улучшились в подгруппе пациентов, исходно имевших 3В стадию ХБП (таблица 3).

Для оценки влияния иНГЛТ-2 на функцию почек изучали динамику перехода ХБП из одной стадии в другую (рисунок 3).

Показатели функции почек также анализировались в зависимости от наличия СД2. Статистически значимой разницы как в исходных показателях, так и в динамике креатинина, СКФ и КК по Кокрофту-Голту в зависимости от наличия СД2 выявлено не было.

Далее была проанализирована динамика показателей функции почек в зависимости от приема иНГЛТ-2 в подгруппе пациентов, не принимавших иРАС (n=14). Статистически значимой разницы в динамике показателей функции почек в зависимости от приема иНГЛТ-2 получено не было.

За время исследования у пациентов не наблюдалось удвоения уровня креатинина и развития ОПП. По частоте случаев снижения СКФ ≥20% различий между группами не выявлено — 10,9% в группе пациентов, принимающих иНГЛТ-2, и 25,5% в контрольной группе (р=0,112).

В исследовании были проанализированы геморрагические осложнения, развившиеся на фоне проводимой антикоагулянтной терапии (рисунок 4). При анализе тромбоэмболических осложнений оказалось, что у 1 пациента был зарегистрирован инфаркт головного мозга, неуточненный подтип.

Обсуждение

Проблема ХБП является чрезвычайно актуальной во всем мире [4]. Распространенность данного заболевания является высокой в том числе и в России¹. Одним из наиболее важных заболеваний, связанных с ХБП, является ФП [15]. В связи с этим чрезвычайно актуальным является использование новых классов препаратов, обладающих нефропротективным действием, таких, как иНГЛТ-2, а также изучение их действия у пациентов с ФП, в т.ч. в российской популяции.

СД2 является существенным фактором риска снижения функции почек. При анализе влияния СД2 на показатели фильтрационной функции почек, как исходно, так и в динамике не наблюдалось различия между данными показателями. Возможно, это обусловлено нефропротективной терапией, в т.ч. действием иНГЛТ-2. Согласно исследованию DAPA-CKD, для первичной конечной точки (устойчивое снижение СКФ ≥50%, ТПН или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин) HR (hazard ratio, отношение рисков) составило 0,64 (95% ДИ: 0,52; 0,79) для пациентов с СД2 и 0,5 (95% ДИ: 0,35; 0,72) для пациентов без СД2. Таким образом, нефропротективное действие иНГЛТ-2 проявлялось независимо от наличия или отсутствия СД2 [12].

Препараты из группы иРАС принимали большинство пациентов, включенных в РКИ, авторы которых изучали действие иНГЛТ-2 [17]. Предполагается, что действие иНГЛТ-2 требует дальнейшего ингибирования РАС для нефропротективного эффекта, еще начиная со стадии нормоальбуминурии [18]. Данные настоящего исследования касательно небольшого числа пациентов, не принимавших иРАС, сходны с метаанализом Neuen B, et al. (2019) [17]. Согласно результатам этого исследования, при анализе пациентов, включенных в РКИ и не получавших иРАС, оказалось, что группы иНГЛТ-2 и плацебо не различались по уровню риска снижения функции почек, ТПН или смерти (OR=0,71 (95% ДИ: 0,49; 1,02; р<0,065) [17].

В настоящей работе нам не удалось наблюдать таких исходов, как удвоение уровня креатинина или развитие ОПП, а по частоте снижения СКФ ≥20% различий между группами в зависимости от приема иНГЛТ-2 не выявлено. Вероятнее всего, это связано с небольшим объемом выборки, и с коротким периодом наблюдения. Таким образом, для анализа влияния иНГЛТ-2 на функцию почек в настоящем исследовании мы могли оценить лишь СКФ; тем не менее, данный показатель является чрезвычайно важным, т.к. ежегодная динамика СКФ, по данным метаанализов, считается полезным суррогатным клиническим маркером прогрессирования заболевания почек [19].

Ограничения исследования: отсутствие оценки альбуминурии у пациентов с ХБП и отсутствие рандомизации при разделении пациентов на основную и контрольную группы.

Заключение

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.