Эффективность гиполипидемической терапии у пациентов с генетически подтвержденной семейной гиперхолестеринемией

Цель. Оценить эффективность гиполипидемической терапии (ГЛТ) у пациентов с генетически подтвержденной семейной гиперхолестеринемией (СГХС).

Материал и методы. В исследование были включены 140 пациентов, наблюдающихся в Липидной клинике ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, с генетически подтвержденной СГХС. Возраст участников варьировал от 19 до 80 лет. У участников исследования были проанализированы показатели липидного спектра, клинические и генетические данные.

Результаты. В группе исследуемых пациентов в 89% случаев в качестве причины СГХС был выявлен вариант в гене LDLR, а у 11% — в гене APOB. Вариантов в гене PCSK9 не обнаружено. Показана высокая пенетрантность выявленных вариантов СГХС. У пациентов с вариантом в гене LDLR уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) без ГЛТ — медиана [интерквартильный размах] — 8,49 [7,43; 9,31] ммоль/л была выше, чем у пациентов с вариантом в гене APOB — 7,55 [6,22; 8,33] ммоль/л) (p<0,001). Ни один пациент не достиг целевого уровня ХС ЛНП на монотерапии статином. В рамках исследования была продемонстрирована высокая эффективность 3-компонентной ГЛТ (статин/эзетимиб/ингибиторы PCSK9): в группе высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) достигали целевого уровня ХС ЛНП 95,4% пациентов, тогда как в группе очень высокого ССР — только 63,6%.

Заключение. Результаты настоящего исследования демонстрируют, что генетические особенности пациента влияют на исходные уровни ХС ЛНП, но не влияют на эффективность ГЛТ. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 36,4% пациентам из группы очень высокого ССР необходимо добавить к 3-компонентной ГЛТ (статин/ эзетимиб/ингибиторы PCSK9) бемпедоевую кислоту или проведение липидного афереза.

1. Ershova AI, Meshkov AN, Rozhkova TA, et al. Carotid and aortic stiffness in patients with heterozygous familial hyper­choles­terolemia. PLoS One. 2016;11(7):e0158964. doi:10.1371/journal.pone.0158964.

2. Yuan G, Wang J, Hegele RA. Heterozygous familial hypercholes­terolemia: an underrecognized cause of early cardiovascular disease. CMAJ. 2006;174(8):1124-9. doi:10.1503/cmaj.051313.

3. Meshkov AN, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. The prevalence of he­te­rozygous familial hypercholesterolemia in selected regions of the Russian federation: The FH-ESSE-RF study. J Pers Med. 2021;11(6):464. doi:10.3390/jpm11060464.

4. EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC). Global perspective of familial hypercholesterolaemia: a cross-­sectional study from the EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC). Lancet. 2021;398(10312):1713-25. doi:10.1016/S0140-6736(21)01122-3.

5. Ежов М. В., Кухарчук В. В., Сер­гиенко И. В. и др. Нарушения липидного обмена. Кли­ни­чес­кие рекомендации 2023. Российский кардио­логи­чес­кий жур­нал. 2023;28(5):5471. doi:10.15829/1560-4071-2023-5471.

6. Ho VQT, Tran NB, Nguyen N, et al. PCSK9 targeting therapies for familial hypercholesterolaemia: a meta-analysis of efficacy on lipid biomarkers and safety in adults and children across 23 RCTs. Open Heart. 2025;12(2):e003490. doi:10.1136/openhrt-2025-003490.

7. Чубыкина У. В., Ежов М. В., Рожкова Т. А. и др. Комплаентность пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией: 5 лет наблюдения регистра ренессанс. Кардиологический вестник. 2023;18(3):35-48. doi:10.17116/Cardiobulletin20231803135.

8. Santos PCJL, Morgan AC, Jannes CE, et al. Presence and type of low density lipoprotein receptor (LDLR) mutation influences the lipid profile and response to lipid-­lowering therapy in Brazilian patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Athe­ro­sclerosis. 2014;233(1):206-10. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.028.

9. Chaves FJ, Real JT, García-­García AB, et al. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia in a South European outbreed population: influence of low-density lipoprotein (LDL) receptor gene mutations on treatment response to simvastatin in total, LDL, and high-density lipoprotein cholesterol. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4926-32. doi:10.1210/jcem.86.10.7899.

10. Roy G, Couture P, Genest J, et al. Influence of the LDL-recep­tor genotype on statin response in heterozygous familial hyper­cho­lesterolemia: Insights from the Canadian FH registry. Can J Car­diol. 2022;38(3):311-9. doi:10.1016/j.cjca.2021.10.013.

11. Defesche JC, Stefanutti C, Langslet G, et al. Efficacy of aliro­cu­mab in 1191 patients with a wide spectrum of mutations in genes causative for familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2017;11(6):1338-46.e7. doi:10.1016/j.jacl.2017.08.016.

12. Choumerianou DM, Dedoussis GVZ. Familial hypercholeste­ro­lemia and response to statin therapy according to LDLR ge­netic background. Clin Chem Lab Med. 2005;43(8):793-801. doi:10.1515/CCLM.2005.134.

13. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus re­com­mendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.

14. Chora JR, Iacocca MA, Tichý L, et al. The Clinical Genome Re­source (ClinGen) Familial Hypercholesterolemia Variant Curation Expert Panel consensus guidelines for LDLR variant classification. Genet Med. 2022;24(2):293-306. doi:10.1016/j.gim.2021.09.012.

15. Dzhumaniiazova IK, Meshkov AN, Daniel VV, et al. Prevalence and penetrance of pathogenic and likely pathogenic LDLR and APOB gene variants linked to familial hypercholesterolemia and increased risk of ischemic heart disease. Front Genet. 2025;16: 1589014. doi:10.3389/fgene.2025.1589014.

16. Мешков А. Н., Ершова А. И., Щербакова Н. В. и др. Фенотипические особенности течения гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии у носителей мутаций генов LDLR и APOB. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(8):63-5.

17. Di Taranto MD, Giacobbe C, Palma D, et al. Genetic spectrum of familial hypercholesterolemia and correlations with clinical expression: Implications for diagnosis improvement. Clin Genet. 2021;100(5):529-41. doi:10.1111/cge.14036.

18. Futema M, Ramaswami U, Tichy L, et al. Comparison of the mutation spectrum and association with pre and post treat­ment lipid measures of children with heterozygous fami­lial hypercholesterolaemia (FH) from eight European countries. Athe­ro­sclerosis. 2021;319:108-17. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2021.01.008.

19. Dikilitas O, Sherafati A, Saadatagah S, et al. Familial hyper­cho­les­terolemia in the electronic medical records and genomics net­work: Prevalence, penetrance, cardiovascular risk, and out­comes after return of results. Circ Genom Precis Med. 2023; 16(2):e003816. doi:10.1161/CIRCGEN.122.003816.

20. Мешков А. Н., Зайченока М., Михайлина В. И. и др. Генетические факторы вариабельности семейной гиперхолестеринемии. Медицинская генетика. 2025;24(6):98-100. doi:10.25557/2073-7998.2025.06.98-100.

21. Goodrich JK, Singer-­Berk M, Son R, et al. Determinants of pene­trance and variable expressivity in monogenic metabolic con­ditions across 77,184 exomes. Nat Commun. 2021;12(1):3505. doi:10.1038/s41467-021-23556-4.

22. Блохина А. В., Ершова А. И., Лимонова А. С. и др. Ингибиторы PCSK9 в клинической практике: опыт работы специализированного липидного центра. Рациональная Фар­ма­котерапия в Кардиологии. 2021;17(6):808-15. doi:10.20996/1819-6446-2021-12-01.

23. Blokhina AV, Ershova AI, Meshkov AN, et al. Phenotypic vs. genetic cascade screening for familial hypercholesterolemia: A case report. Front Cardiovasc Med. 2022;25:9:982607. doi:10.3389/fcvm.2022.982607.

24. Tada H, Kawashiri M-A, Nohara A, et al. Genetic counseling and genetic testing for familial hypercholesterolemia. Genes (Basel). 2024;15(3):297. doi:10.3390/genes15030297.

25. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Fo­cused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the mana­gement of dyslipidaemias. Atherosclerosis. 2025;409:120479. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2025.120479.

26. Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. Longer-term efficacy and safety of evinacumab in patients with refractory hyper­cholesterolemia. JAMA Cardiol. 2023;8(11):1070-6. doi:10.1001/jamacardio.2023.2921.

27. Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(24):2307-19. doi:10.1056/NEJMoa2031049.

28. Rader DJ, Kastelein JJP. Lomitapide and mipomersen: two first-in-class drugs for reducing low-density lipoprotein cholesterol in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: Two first-in-class drugs for reducing low-density lipo­pro­tein cholesterol in patients with homozygous familial hyper­cho­les­te­rolemia. Circulation. 2014;129(9):1022-32. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001292.