Динамика биологического возраста и ассоциированных биомаркеров в условиях комплексной геропротективной интервенции: результаты проспективного наблюдения

Введение

Старение представляет собой сложный гетерогенный процесс, характеризующийся прогрессирующим снижением физиологических функций и повышением уязвимости к возраст-ассоциированным заболеваниям. Традиционно старение измеряется хронологическим возрастом, который, однако, является недостаточно точным предиктором индивидуального здоровья и продолжительности жизни [1][2]. В отличие от хронологического, биологический возраст (БВ) отражает функциональное состояние организма, интегральную степень его изношенности и резервные возможности, определяемые генетическими факторами, образом жизни и воздействием окружающей среды [3][4].

В последнее десятилетие активно развиваются методы количественной оценки БВ с использованием комплекса биомаркеров. Одной из наиболее валидированных и клинически значимых метрик является фенотипический возраст (PhenoAge), разработанный Levine ME, et al. [5]. Данный алгоритм интегрирует хронологический возраст и девять ключевых клинико-лабораторных параметров (альбумин, креатинин, глюкоза, С-реактивный белок — СРБ, процент лимфоцитов, средний объем эритроцитов, ширина распределения эритроцитов, щелочная фосфатаза, количество лейкоцитов), демонстрируя высокую прогностическую ценность в отношении риска смерти от всех причин [5]. Разница между PhenoAge и хронологическим возрастом, известная как акселерация старения (PhenoAgeAcc), служит количественной мерой опережения или отставания биологических процессов старения от календарного темпа [6].

Современная геронтология рассматривает старение как модифицируемый процесс, на который можно целенаправленно воздействовать с помощью геропротективных интервенций [7][8]. Среди них немедикаментозные подходы, направленные на коррекцию образа жизни (питание, физическая активность, управление стрессом), занимают центральное место ввиду их безопасности, доступности и комплексного воздействия на организм [9][10]. Однако до сих пор остается недостаточно изученным, как именно многокомпонентные немедикаментозные вмешательства влияют на динамику БВ, рассчитанного по сложным алгоритмам, таким как PhenoAge, и какие конкретные биологические пути при этом задействованы.

Цель исследования — оценить динамику фенотипического возраста и ассоциированных с ним биохимических и гематологических маркеров у лиц зрелого возраста на фоне 6-мес. комплексной геропротективной интервенции, основанной на модификации образа жизни.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику PhenoAge и PhenoAgeAcc через 3 и 6 мес. комплексной интервенции.
2. Провести стратифицированный анализ динамики БВ и биомаркеров в зависимости от исходного PhenoAge.
3. Проанализировать изменения ключевых лабораторных параметров, входящих в расчет PhenoAge, и дополнительных маркеров.
4. Выявить взаимосвязи между изменениями биомаркеров и динамикой PhenoAge.
5. Обсудить потенциальные механизмы влияния интервенции на процессы старения.

Материал и методы

В основу настоящей работы легло проспективное одноцентровое интервенционное исследование 100 человек в возрасте от 35 до 55 лет, отобранных по критериям наличия высокой внутренней мотивации к изменению образа жизни и улучшению показателей здоровья. Все участники подписали информированное добровольное согласие. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и стандартами Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). В связи с фокусом на оценку эффективности активного вмешательства в высокомотивированной когорте и операционной сложностью формирования репрезентативной контрольной группы, сопоставимой по уровню мотивации, исследование было проведено без контрольной группы. Данное ограничение признается авторами и обсуждается в разделе "Ограничения исследования".

В течение 6 мес. участники экспериментальной группы проходили комплексную программу, включавшую следующие ключевые компоненты:

1. Интегративная коррекция питания: на основе исходных данных каждому участнику были даны персональные рекомендации по оптимизации пищевого рациона, направленные на нормализацию массы тела, коррекцию липидного и углеводного обмена. Рекомендации включали обеспечение адекватного потребления белка (1,2-1,6 г/кг), пищевых волокон (не <30 г/сут.), ограничение добавленных сахаров (<10% от суточной калорийности) и насыщенных жиров (<7% от суточной калорийности).
2. Оптимизация двигательной активности: была разработана и внедрена стандартизированная программа медицинской реабилитации. Программа состояла из 10 последовательных процедур по протоколу 5+5: первая фаза (5 сессий) включала физиотерапевтические методики для восстановления функциональной активности мышечно-суставного аппарата; вторая фаза (5 сессий) — занятия с акцентом на двигательную терапию и когнитивно-моторную реабилитацию для формирования адаптивных двигательных паттернов. Помимо этого, участникам рекомендовались аэробные нагрузки (ходьба, бег, плавание) общей продолжительностью 150-300 мин/нед. средней интенсивности и силовые тренировки не <2 раз/нед.
3. Стресс-менеджмент: участники были обучены методам снижения уровня психоэмоционального напряжения, включая технику диафрагмального дыхания и элементы когнитивно-поведенческой терапии [11][12], направленных на повышение адаптационных возможностей организма.
4. Нутритивная поддержка: на протяжении 6 нед. каждый участник получал комплекс биологически активных добавок по унифицированной схеме: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (1000 мг/сут.), витамин D (2000 МЕ/сут) и аутопробиотики (штамм Lactobacillus).

Методы оценки и исследуемые параметры. Обследование участников проводилось трижды: на исходном визите (Визит 1), через 3 мес. (Визит 2) и через 6 мес. (Визит 3) от начала исследования.

Антропометрия: измерялись рост, масса тела, окружность талии и бедер с последующим расчетом индекса массы тела.

Лабораторные исследования: взятие венозной крови проводилось натощак после 12-ч голодания. Проводился комплексный анализ:

биохимические показатели: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза, общий билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза, гликированный гемоглобин (HbA_1c), креатинин, мочевина, мочевая кислота, С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом (вчСРБ), липидный профиль — общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности; ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) триглицериды (ТГ), калий, натрий. Биохимический анализ выполнялся на автоматическом биохимическом анализаторе Architect c8000 (Abbott Laboratories, США);

гематологические показатели: общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, включая абсолютные и относительные показатели лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, базофилов; определение эритроцитарных индексов [средний объем эритроцитов (Mean Corpuscular Volume, MCV); среднее содержание гемоглобина в эритроците (Mean Corpuscular Hemoglobin, MCH); средняя концентрация гемоглобина в эритроците (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration, MCHC); ширина распределения эритроцитов в % (Red Cell Distribution Width — Coefficient of Variation, RDW-CV); ширина распределения эритроцитов в фемтолитрах (фл) (Red Cell Distribution Width — Standard Deviation, RDW-SD)], тромбоцитов и их индексов [средний объем тромбоцитов (Mean Platelet Volume, MPV); ширина распределения тромбоцитов по объему (Platelet Distribution Width, PDW); коэффициент больших тромбоцитов (Platelet Large Cell Ratio, P-LCR)]. Гематологический анализ проводился на гематологическом анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex Corporation, Япония);

инструментальные исследования: для исключения выраженной соматической патологии и оценки исходного состояния выполнялись электрокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей, денситометрия, магнитно-резонансная томография головного мозга. Исследования проводились на оборудовании: ультразвуковые аппараты Mindray DC-70 (Mindray, Китай) и Philips Affiniti 70 (Philips, Нидерланды); магнитно-резонансный томограф-сканер Siemens Magnetom Spectra 3Т (Siemens Healthineers, Германия);

оценка биологического возраста: расчет фенотипического возраста (PhenoAge) и его акселерации (PhenoAgeAcc) проводился с использованием готового калькулятора, разработанного на базе Национального исследовательского Нижегородского государственного университета им. Н. И. Лобачевского, основанного на оригинальной методике Levine ME, et al. [4][5].

Статистический анализ. Для статистической обработки данных использовалось программное обеспечение IBM SPSS Statistics 26.0. Ввиду отклонения распределения большинства количественных показателей от нормального (проверялось критерием Шапиро-Уилка), данные описаны в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [ Q25; Q75]. Для сравнения показателей между независимыми группами (квартилями) на исходном уровне использовался непараметрический критерий Краскела-Уоллиса. Для оценки динамики показателей внутри групп в парных наблюдениях применялся критерий Уилкоксона. Для учета множественных сравнений (3 визита) при оценке внутригрупповой динамики использовалась поправка Бонферрони, при этом уровень статистической значимости устанавливался на уровне p<0,017. Для анализа статистической значимости динамики между квартильными группами использовались методы непараметрического дисперсионного анализа для повторных измерений. Уровень статистической значимости (p) устанавливался на уровне <0,05. При сравнении >2 групп использовалась поправка Холма-Бонферрони (поправка на множественные сравнения).

Для углубленного анализа и выявления гетерогенности ответа на интервенцию вся когорта (n=100) была стратифицирована на 4 квартиля (Q1-Q4) по величине исходного фенотипического возраста (PhenoAge), где Q1 — группа с наименьшим БВ, а Q4 — с наибольшим.

Результаты

Общая характеристика когорты на исходном уровне

На момент включения в исследование Ме хронологического возраста участников (n=100) составила 47,00 [ 41,75; 51,00] лет. Рассчитанный фенотипический возраст (PhenoAge) был достоверно ниже календарного, его Ме равнялась 36,89 [ 30,92; 42,31] лет. Соответственно, Ме акселерации старения (PhenoAgeAcc) была отрицательной: -11,11 [ -14,45; -6,42], что указывает на то, что в целом исследуемая когорта на старте характеризовалась замедленным, по сравнению с популяционной нормой, темпом старения. Ме когнитивного возраста, определенного с использованием специализированной компьютерной батареи тестов, позволяющей оценивать скорость обработки информации, память и исполнительные функции, составила 42,40 [ 33,45; 47,45] лет.

Стратификация по исходному фенотипическому возрасту и базовые различия

Для выявления особенностей реакции на интервенцию в зависимости от исходного состояния все участники были разделены на 4 квартиля по величине PhenoAge на Визите 1. Результаты стратификации представлены в таблице 1.

На примере данных таблицы 1 можно констатировать, что квартили достоверно различались не только по PhenoAge (что было заложено в дизайн стратификации), но и по хронологическому возрасту (p<0,001). Участники из Q1 были моложе не только биологически, но и календарно. При этом величина PhenoAgeAcc прогрессивно увеличивалась от Q1 к Q4, достигая в Q4 медианного значения -4,56 лет, что свидетельствует о значительно менее выраженном благополучии в этой группе по сравнению с Q1 (-14,46 лет). По когнитивному возрасту группы достоверно не различались между собой, что указывает на его независимость от вычисленного фенотипического старения на старте исследования.

Динамика фенотипического возраста и его акселерации

На протяжении 6 мес. наблюдения была зафиксирована нелинейная динамика показателей БВ (таблица 2), анализ которой позволяет заключить, что наиболее выраженные положительные изменения произошли в группах с исходно высоким БВ (Q3 и Q4). После применения поправки Бонферрони для множественных сравнений статистически значимое снижение PhenoAge сохранилось только в группе с наибольшим исходным БВ (Q4): снижение составило -6,53 и -6,73% на Визитах 2 и 3, соответственно (p<0,001). В группе Q3 исходно наблюдалось снижение на -8,20 и -4,72% (p=0,015), однако после коррекции уровень значимости с поправкой на множественные сравнения превысил порог p<0,017, что свидетельствует о выраженной тенденции к снижению, но не о статистически значимом эффекте. При этом акселерация старения (PhenoAgeAcc) в Q4 уменьшилась более чем в 2 раза (-129,05 и -105,97% на Визитах 2 и 3), что указывает на резкое замедление темпов старения относительно популяционной нормы у этой группы участников. В группах с исходно низким БВ (Q1 и Q2) статистически значимой динамики PhenoAge и PhenoAgeAcc зафиксировано не было, что свидетельствует об "эффекте потолка" — у лиц с изначально оптимальными показателями дальнейшее значимое улучшение БВ в рамках применяемой интервенции затруднительно.

Маркеры системного воспаления и нутритивного статуса

ВчСРБ: исходно группы достоверно различались по уровню вчСРБ (p=0,003), с максимальными значениями в Q4 (3,00 мг/л) vs Q1 (0,66 мг/л). К Визиту 3 в Q4 наблюдалась тенденция к снижению вчСРБ до 3,00 [ 0,80; 4,10] мг/л (p=0,010), однако с поправкой Бонферрони статистическая значимость не была достигнута, в то время как в других группах динамика была незначительной. Полученное снижение, даже оставаясь в зоне повышенных значений, указывает на уменьшение интенсивности системного микровоспаления, являющегося одним из драйверов воспалительного старения (inflammaging).

Альбумин: исходная концентрация альбумина была достоверно ниже в группах с высоким БВ (в Q4 — 42,40 vs 45,40 г/л в Q1, p=0,017). К Визиту 3 во всех группах наблюдалось физиологическое повышение уровня альбумина, наиболее выраженное в Q4 (до 47,30 г/л), хотя межгрупповые различия нивелировались (p=0,452). Рост концентрации альбумина отражает улучшение нутритивного статуса и синтетической функции печени.

Показатели углеводного обмена

Глюкоза и HbA_1c: исходно группы не различались по уровню глюкозы, который оставался стабильным в течение всего исследования. Однако по HbA_1c на Визите 1 были выявлены достоверные различия (p=0,031), с более высокими значениями в Q3 и Q4 (5,40%) по сравнению с Q1 (5,20%). К Визиту 3 эти различия нивелировались, а в Q4 отмечалась тенденция к снижению HbA_1c до 5,10 [ 5,03; 5,38]%. Наблюдаемая динамика свидетельствует об улучшении долгосрочного контроля гликемии под влиянием вмешательства, особенно у лиц с исходно более высоким риском нарушений углеводного обмена.

Липидный профиль

ТГ: исходно уровень ТГ был максимальным в Q3 (1,44 ммоль/л, p=0,024). К Визиту 3 во всех группах, кроме Q3, наблюдалась тенденция к снижению ТГ. В Q3 уровень ТГ оставался на уровне 1,10 ммоль/л.

ХС ЛНП: Исходные значения ХС ЛНП были выше в Q2 и Q3. К концу исследования наблюдалась тенденция к снижению ХС ЛНП во всех квартилях, что отражает положительное влияние диетической коррекции на атерогенную фракцию липидов.

Гематологические маркеры

Ширина распределения эритроцитов (RDW): показатели RDW-CV и RDW-SD были достоверно выше в Q4 на всех визитах (p=0,001 и p<0,001, соответственно). RDW является маркером гетерогенности эритроцитов и ассоциирован с воспалением, окислительным стрессом и повышенным риском смерти. Стабильно высокие значения RDW в Q4, несмотря на интервенцию, могут указывать на наличие устойчивых патологических процессов, требующих более длительного или агрессивного вмешательства.

Лимфоциты: абсолютное и относительное количество лимфоцитов исходно было достоверно ниже в Q4 (p=0,001), что может свидетельствовать об иммуносенесценции. К Визиту 3 наблюдалась положительная динамика в Q3 (рост относительного количества лимфоцитов до 38,80%), в то время как в Q4 показатели оставались низкими. Полученные данные свидетельствуют о частичном восстановлении иммунного статуса в группе Q3 и его устойчивом нарушении в Q4.

Нейтрофилы: исходно абсолютное количество нейтрофилов было повышено в Q4 (p=0,026), что коррелирует с повышенным уровнем вчСРБ и подтверждает наличие провоспалительного статуса. К Визиту 3 различия между группами стали незначимыми, что может указывать на снижение нейтрофильно-опосредованного воспаления.

Показатели функции печени и метаболизма

АЛТ и АСТ: исходные уровни АЛТ и АСТ не имели достоверных различий между квартилями, оставаясь в пределах референсных значений. Однако при стратифицированном анализе в группе Q4 отмечалась тенденция к более высоким исходным значениям АЛТ (22,10 [ 16,85; 26,60] vs 18,30 [ 13,60; 24,80] Ед/л в Q1). К Визиту 3 во всех группах наблюдалась устойчивая тенденция к снижению активности трансаминаз. Наиболее выраженная динамика была зафиксирована в группе Q4, где Me АЛТ снизилась до 16,15 [ 13,75; 21,45] Ед/л, а АСТ — до 18,85 [ 17,58; 21,45] Ед/л. Такое снижение, хотя и статистически незначимое в межгрупповом сравнении (p>0,05), клинически важно, т.к. указывает на уменьшение метаболической нагрузки на печень и улучшение функционального состояния гепатоцитов на фоне диетотерапии и снижения массы тела.

ГГТП: уровень ГГТП, являющийся чувствительным маркером холестаза, алкогольной интоксикации и инсулинорезистентности, исходно также демонстрировал тенденцию к увеличению от Q1 к Q4 (19,00 Ед/л в Q1 vs 27,00 Ед/л в Q4, p=0,171). К концу исследования во всех группах, особенно в Q2 и Q4, отмечалось снижение активности ГГТП. В Q4 Me снизилась до 23,00 [ 15,00; 37,00] Ед/л. Нормализация ГГТП является дополнительным подтверждением улучшения метаболического здоровья и снижения нагрузки ксенобиотиками на систему детоксикации печени.

Маркеры функции почек и пуринового обмена

Креатинин и мочевина: концентрации креатинина и мочевины оставались стабильными на протяжении всего исследования и достоверно не различались между квартилями. Отсутствие динамики по этим параметрам свидетельствует о стабильной функции почек у участников исследования и отсутствии негативного влияния интервенции на выделительную систему.

Мочевая кислота: исходно уровень мочевой кислоты был выше в группах Q3 и Q4 (306,00 и 294,50 мкмоль/л, соответственно) по сравнению с Q1 (249,00 мкмоль/л), хотя различия не достигли статистической значимости (p=0,297). Гиперурикемия ассоциирована не только с подагрой, но и с сердечно-сосудистым риском, артериальной гипертензией и инсулинорезистентностью. К Визиту 3 в группах Q1 и Q2 отмечалась тенденция к снижению уровня мочевой кислоты, в то время как в Q3 и Q4 значения оставались на прежнем уровне или незначительно росли.

Обнаруженная динамика может указывать на то, что применяемое вмешательство оказалось недостаточным для коррекции пуринового обмена у лиц с исходно более высоким его уровнем, что требует, возможно, более строгих диетических ограничений или фармакологической коррекции.

Электролитный баланс

Калий и натрий: уровни калия и натрия в сыворотке крови оставались в пределах физиологической нормы на протяжении всего исследования и не демонстрировали значимой динамики или межгрупповых различий. Наблюдаемая стабильность свидетельствует о сохранности водно-электролитного баланса и отсутствии его нарушений на фоне проводимых вмешательств.

Далее, для выявления ключевых драйверов снижения БВ был проведен анализ корреляций между динамикой (Δ) PhenoAge (Визит 3 — Визит 1) и динамикой отдельных биомаркеров в группе с наибольшим ответом (Q4). В результате выявлены статистически значимые корреляции средней силы: положительная корреляция между ΔPhenoAge и ΔСРБ (r=+0,42, p<0,05): чем больше снижался уровень вчСРБ, тем значительнее уменьшался фенотипический возраст; отрицательная корреляция между ΔPhenoAge и ΔАльбумин (r=-0,38, p<0,05): увеличение концентрации альбумина было ассоциировано со снижением БВ; отрицательная корреляция между ΔPhenoAge и ΔЛимфоциты (абс.) (r=-0,35, p<0,05): рост абсолютного числа лимфоцитов коррелировал с положительной динамикой БВ. Полученные данные наглядно демонстрируют, что основными факторами, определившими успех интервенции в группе Q4, были снижение системного воспаления (СРБ) и улучшение нутритивного и иммунного статуса (альбумин, лимфоциты).

Информация и соблюдение этических норм: исследование выполнялось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации и Национальным стандартом Российской Федерации "Надлежащая клиническая практика Good Clinical Practice (GCP)" ГОСТ Р52379-2005. Все участники подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Обсуждение

Проведенное проспективное исследование демонстрирует, что комплексное 6-мес. немедикаментозное вмешательство, основанное на модификации образа жизни, способно оказывать значимое влияние на БВ, оцениваемый по алгоритму PhenoAge. Ключевым результатом проведенного экспериментального исследования является гетерогенность этого эффекта: значимое снижение БВ наблюдалось исключительно у лиц с его исходно высокими значениями (квартили Q3 и Q4), в то время как у лиц с исходно низким БВ (Q1 и Q2) динамика была минимальной и статистически незначимой.

Отсутствие значимой динамики в группах Q1 и Q2 может быть объяснено феноменом, известным как "эффект потолка" или "здоровый пользователь" [13]. Участники этих групп уже находились в состоянии оптимального для своей популяции здоровья, о чем свидетельствуют низкие значения их PhenoAgeAcc (в среднем, 14,46 лет в Q1). Дальнейшее улучшение их биомаркеров было ограничено физиологическими пределами и, вероятно, требовало бы более агрессивных или длительных вмешательств. Вывод имеет важное практическое значение: скрининг на БВ с использованием таких инструментов, как PhenoAge, позволяет идентифицировать целевую популяцию — лиц с ускоренным старением, для которых превентивные программы будут наиболее рентабельны и эффективны [5].

Полученные данные свидетельствуют о том, что снижение системного воспаления было одним из главных механизмов, через которое вмешательство замедляло старение. Группа Q4 характеризовалась исходно наиболее высоким уровнем вчСРБ, который значимо снизился к концу исследования. Известно, что хроническое системное воспаление низкой степени активности (inflammaging) является краеугольным камнем в патогенезе старения и возраст-ассоциированных заболеваний [14]. СРБ не только является маркером воспаления, но и сам обладает провоспалительной активностью, усиливая экспрессию молекул адгезии и продукцию цитокинов [15]. Снижение уровня вчСРБ на фоне коррекции диеты и физической активности, наблюдаемое в нашем исследовании, согласуется с данными о противовоспалительном эффекте этих вмешательств [15]. Корреляционный анализ подтвердил прямую связь между снижением уровня вчСРБ и уменьшением PhenoAge.

Повышение уровня альбумина в сыворотке крови, особенно в группе Q4, является еще одним значимым результатом. Альбумин — не только основной онкотический белок крови, но и важный антиоксидант и транспортер множества биологически активных веществ [16]. Снижение уровня альбумина ассоциировано с повышенным риском смерти от всех причин и входит в алгоритм расчета PhenoAge как мощный предиктор неблагоприятных исходов [4]. Улучшение нутритивного статуса за счет оптимизации диеты (адекватное потребление белка, коррекция дефицита микронутриентов) привело к усилению его синтеза в печени. Положительная динамика печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП) косвенно подтверждает улучшение метаболической функции печени как центрального органа в поддержании белкового и энергетического гомеостаза.

Выявленные изменения в гематологическом профиле, в частности тенденция к увеличению относительного и абсолютного количества лимфоцитов в группе Q3, заслуживают особого внимания. Возрастное снижение количества и функции лимфоцитов (иммуносенесценция) является характерным признаком старения иммунной системы [17]. Лимфопения, наблюдаемая исходно в группе Q4, может рассматриваться как проявление более выраженной иммуносенесценции. Комплексное вмешательство, включавшее физическую активность (известный иммуномодулятор) и нутритивную поддержку, возможно, способствовало некоторому "омоложению" иммунного профиля, что отразилось в положительной динамике данного параметра и его корреляции со снижением БВ [18].

Некоторые лабораторные показатели оказались более резистентными к вмешательству. Прежде всего, это RDW. Стабильно высокие значения RDW в группе Q4 могут отражать наличие устойчивого воспаления, окислительного стресса или субклинического дефицита нутриентов (железа, витамина B₁₂, фолатов), которые не были полностью скорректированы за 6 мес. [19]. Аналогично, отсутствие значимого улучшения уровня мочевой кислоты в группах Q3 и Q4 указывает на необходимость более избирательного подхода к коррекции пуринового обмена. Представленные данные подчеркивают, что для лиц с наиболее выраженными нарушениями стандартной интервенции по коррекции образа жизни может быть недостаточно, и требуется персонализированный, многоуровневый под-ход [20].

Интересной находкой является нелинейный характер динамики PhenoAge с наиболее выраженным снижением к 3 мес. и последующим небольшим отскоком к 6 мес., хотя итоговые значения оставались достоверно ниже исходных, что может объясняться несколькими факторами: первоначальным быстрым ответом на изменение диеты и физической активности, последующей частичной адаптацией организма или необходимостью постоянной "подстройки" интервенции для поддержания достигнутого эффекта. Данное наблюдение ставит вопрос о долгосрочном поддержании достигнутых результатов и необходимости разработки программ поддерживающей терапии.

Ограничения исследования. Данное исследование имеет ряд ограничений:

1. Отсутствие рандомизированной контрольной группы, не получавшей интервенции, не позволяет полностью исключить влияние регрессии к среднему и других неконтролируемых факторов. Данного рода ограничение связано с фокусом исследования на оценку эффективности активного вмешательства в высокомотивированной когорте и сложностью формирования репрезентативной контрольной группы, сопоставимой по уровню мотивации.
2. Относительно небольшой размер выборки, особенно после стратификации на квартили, мог ограничить статистическую мощность для выявления значимых изменений по некоторым параметрам.
3. 6-мес. период наблюдения является достаточным для оценки краткосрочной динамики, но недостаточным для выводов о долгосрочном влиянии на здоровье и продолжительность жизни.
4. Наконец, субъективный характер оценки приверженности участников рекомендациям мог внести некоторую погрешность в результаты.

Заключение

Комплексное 6-мес. геропротективное вмешательство, направленное на коррекцию образа жизни, продемонстрировало способность достоверно снижать БВ, рассчитанный как фенотипический возраст (PhenoAge).

Эффект интервенции носил гетерогенный характер и был статистически значимым исключительно у лиц с наибольшим исходным ускоренным темпом старения (Q4). У лиц с исходно низким БВ (Q1, Q2) значимой динамики не наблюдалось ("эффект потолка"), а в группе Q3 была отмечена тенденция к снижению, не достигшая статистической значимости после поправки на множественные сравнения.

Ключевыми биологическими механизмами, ассоциированными со снижением БВ, являлись уменьшение интенсивности системного воспаления (снижение уровня вчСРБ) и улучшение нутритивного статуса и синтетической функции печени (повышение уровня альбумина).

Положительная динамика также наблюдалась в отношении маркеров метаболизма печени (АЛТ, АСТ, ГГТП) и иммунного статуса (лимфоциты), однако некоторые показатели (RDW, мочевая кислота) продемонстрировали меньшую чувствительность к вмешательству.

Использование алгоритмов расчета БВ, таких как PhenoAge, является высокоинформативным инструментом для стратификации риска, идентификации целевой популяции для превентивных вмешательств и объективной оценки их эффективности.

Таким образом, результаты исследования обосновывают целесообразность внедрения скрининга БВ в клиническую практику превентивной медицины.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках государственного задания № 124013100888-0 "Разработка экспертной системы оценки "успешного старения" населения РФ, с учетом психологического и физического состояния здоровья в качестве инструмента прогнозирования популяционного и индивидуального риска".