Кардиометаболический профиль и особенности гиполипидемической терапии у реципиентов печени в практике врача-кардиолога

Введение

Трансплантация печени (ТП) является радикальным методом лечения терминальной стадии заболеваний печени и обеспечивает высокую долгосрочную выживаемость; по данным Европей­ского регистра 2018г — 83 и 61% через 1 и 10 лет после операции, соответственно [1]. По мере увеличения продолжительности жизни реципиентов печени (РП) на первый план выходят отдаленные осложнения, среди которых ведущее место занимают сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) [2]. Согласно данным метаанализа 12 наблюдательных исследований (n=4792), риск развития сердечно-­сосудистых событий у пациентов после ТП на ~64% выше, чем в общей популяции [3]. По данным систематического обзора, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 5 лет после ТП составляет ~12% [4], причём до 39% всех событий происходит уже в течение первого года после операции [2]. ССЗ занимают третье место в общей структуре смертности пациентов после ТП, обусловливая, по данным различных исследований [5-7], от 8 до 20% летальных исходов в сроки от 5 до 10 лет после ТП [5].

Высокий сердечно-­сосудистый риск (ССР) у данной категории пациентов формируется преимущественно в связи с развитием кардиометаболических нарушений, включающих артериальную гипертензию (АГ), ожирение, дислипидемию (ДЛП) и инсулинорезистентность [8][9]. При этом у РП с развившимся после ТП кардиометаболическими нарушениями вероятность сердечно-­сосудистых событий возрастает в ~4 раза [3].

Важнейшим модифицируемым фактором рис­ка развития ССЗ и их осложнений у РП выступает атерогенная ДЛП [10]. У пациентов с терминальной стадией заболевания печени уровень холестерина (ХС) до ТП нередко бывает снижен вследствие утраты синтетической функции органа [11]. Однако после успешной ТП, на фоне восстановления функции, часто развиваются или усугубляются метаболические нарушения. По данным литературы, после ТП у 51,4% пациентов развивается гиперхолестеринемия (ГХС), а у 40,5% — гипертриглицеридемия (ГТГ) [12]. Её развитие в значительной степени связано с приемом иммуносупрессивной терапии (ИСТ), в особенности ингибиторов кальциневрина и мишени рапамицина (mechanistic Target Of Rapamycin, mTOR) [13][14].

Коррекция ДЛП у РП представляет собой сложную клиническую задачу. Назначение современной гиполипидемической терапии (ГЛТ), доказано снижающей ССР (статины, эзетимиб, бемпедоевая кислота, ингибиторы PCSK9 (Proprotein Con­vertase Subtilisin/Kexin type 9, ингибиторы про­протеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9) зачастую ограничено (не всегда объективными) опасениями потенциальных лекарственных взаимодействий и гепатотоксичности [15][16]. Комплексные данные о реальной клинической практике ведения таких пациентов остаются крайне скудными. Актуальным является изучение типичного кардиометаболического профиля РП в российской популяции и поиск ответа на вопрос, насколько часто они получают патогенетически обоснованную ГЛТ, соответствующую их ССР. Получение этих данных необходимо для формирования научно-­обоснованных и эффективных междисциплинарных подходов к ведению данной категории пациентов.

Цель — охарактеризовать кардиометаболический профиль и оценить долю лиц, принимающих ГЛТ, и ее эффективность у пациентов, перенесших ТП и направленных на консультацию к кардиологу.

Материал и методы

Проведено одномоментное наблюдательное исследование, основанное на ретроспективном анализе и оценке текущих клинических данных пациентов, перенесших ТП.

Этические аспекты. Исследование одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и соответствовало принципам Хельсинкской декларации. Все участники подписывали информированное согласие.

Формирование исследуемой когорты. В исследование включали РП, оперированных и находившихся под динамическим наблюдением у гепатолога в ГБУЗ "НИИ СП им. Н. В. Склифосовского ДЗМ" (n=611). Пациенты направлялись на консультацию к кардиологу — сотруднику лаборатории клиномики ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Мин­здрава России — в соответствии с критериями включения (n=138).

Пришли на консультацию в "НМИЦ ТПМ" и вошли в исследование 74 чел., соответствовавшие следующим критериям включения:

— возраст >18 лет;

— подписанное информированное согласие на учас­тие в исследовании;

— наличие в анамнезе ТП по любой причине;

— ИСТ;

— наличие гиперлипидемии (ГЛП) (уровень общего ХС >6,0 ммоль/л), и/или текущей ГЛТ, и/или подтвержденного ССЗ атеросклеротического генеза.

Протокол обследования. Консультация кардиолога проводилась в рамках как минимум двух визитов. Пациентов просили предоставить имеющуюся медицинскую документацию (результаты обследований и лечения за предыдущие годы).

В ходе визитов проводились:

• сбор жалоб и анамнеза;
• регистрация основного заболевания, послужившего причиной ТП, и даты операции;
• регистрация данных о текущей ИСТ;
• регистрация заболеваний трансплантата по данным медицинской документации;
• регистрация текущей и ранее проводившейся ГЛТ и данных о её переносимости;
• регистрация на момент включения в исследование приёма лекарственных препаратов, потенциально индуцирующих развитие ГЛП (повышение ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ));
• диагностика ишемической болезни сердца (ИБС) (с учетом данных осмотра, медицинской документации и дообследования в соответствии с действующими на момент проведения исследования клиническими рекомендациями [17]);
• регистрация наличия в анамнезе инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения;
• оценка наличия АГ: устанавливали при наличии медицинских документов, подтверждающих диагноз АГ, либо по данным осмотра и имеющихся результатов обследования в соответствии с действующими на момент проведения исследования клиническими рекомендациями [18];
• оценка наличия нарушений углеводного обмена (нарушения толерантности к глюкозе, сахарный диабет (СД) 2 типа): проводили в соответствии с действующими на момент проведения исследования клиническими рекомендациями [19];
• оценка наличия заболеваний, способствующих развитию вторичной ГЛП;
• оценка статуса курения (текущий/в анамнезе);
• сбор анамнеза о количестве употребляемого алкоголя, фиксация случаев чрезмерного употребления;
• измерение артериального давления, антропометрических показателей (рост, масса тела, окружность талии); индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле масса/рост²(кг/м²). Общее ожирение диагностировали при ИМТ ≥30 кг/м², абдоминальное ожирение — при окружности талии у мужчин ≥94 см, у женщин ≥80 см [20].

Лабораторные исследования. Всем пациентам рекомендовали проведение исследования следующих показателей: уровни общего ХС, ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ТГ, липопротеина(а), активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровни общего билирубина, креатинина, глюкозы, креатинфосфокиназы (КФК), гликированного гемоглобина, тиреотропного гормона, С-реактивного белка (СРБ). У пациентов без ранее диагностированного СД 2 типа и не получающих метформин выполняли пероральный глюкозотолерантный тест.

Дополнительно проводилась катамнестическая оценка имеющихся липидных спектров: в анализ включали результаты исследований липидного профиля с наибольшими значениями ХС ЛНП среди исследований, выполненных до и после ТП. У 9 (12,2%) пациентов липидный спектр после ТП с наибольшим значением ХС ЛНП был получен на фоне приема ГЛТ: у 5 на фоне фенофибрата, у 1 — правастатина 20 мг, у 1 — флувастатина 80 мг, у 1 — флувастатина 40 мг и эзетимиба 10 мг, у 1 — эзетимиба 10 мг. Для оценки исходного уровня ХС ЛНП у пациентов, получавших статины ± эзетимиб (n=4), был проведен перерасчет уровня ХС ЛНП с учетом ожидаемого эффекта терапии на основе данных литературы [21]. Для пациентов на фоне фенофибрата перерасчет не проводился.

ГЛП диагностировали при уровне общего ХС ≥5 ммоль/л, и/или ХС ЛНП >3,0 ммоль/л, и/или ТГ >1,7 ммоль/л, выраженную ГХС — при ХС ЛНП >4,9 ммоль/л, выраженную ГТГ — при ТГ >5,5 ммоль/л, гипо­альфа­хо­ле­сте­ри­немию — при ХС ЛВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин.

Инструментальные методы обследования. С целью оценки наличия субклинического атеросклероза и ССР пациентам рекомендовали проведение дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей, мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) коронарных артерий с определением индекса коронарного кальция (ИКК).

Значимым коронарным атеросклерозом считали наличие стеноза как минимум одной коронарной артерии ≥50% и/или ИКК >300 Ед. [21].

Под периферическим атеросклерозом понимали наличие атеросклеротической бляшки (АСБ) в сонных артериях и/или артериях нижних конечностей. АСБ определяли в соответствии с международным консенсусом [22]. Значимым периферическим атеросклерозом считали наличие стеноза ≥50% в одной из сонных артерий или артерий нижних конечностей.

Оценка ССР и целевых уровней ХС ЛНП. Стратификация ССР и определение целевого уровня ХС ЛНП осуществлялись в соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS) 2019г [23].

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета Statistica v.8.0 (StatSoft Inc., США). Проверку количественных показателей на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро-­Уилка. Большинство показателей имели распределение, отличное от нормального, поэтому количественные переменные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25-Q75], категориальные показатели — в виде абсолютных значений (n) и процентов. Для анализа взаимосвязей между количественными показателями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Характеристика исследуемой когорты

В исследование были включены 74 пациента, перенесших ТП. Основные демографические, антропометрические и клинико-­лабораторные характеристики выборки на момент включения в исследование представлены в таблице 1.

В исследование включены лица в возрасте 61 (56-65) лет, время после ТП у которых составило 2,8 (1,1-7,6) лет. У 18,9% пациентов было диагностировано заболевание трансплантата. Большинство (63,5%) пациентов получали комбинированную ИСТ, наиболее частой схемой была комбинация такролимуса с эверолимусом (47,3% пациентов) (рисунок 1). Повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось у 48,6%: АЛТ у 18,9% (максимально до 2,6 норм), АСТ у 18,9% (максимально до 2,9 норм), повышение АЛТ или АСТ у 24,3%, ГГТ — у 29,7% (максимально 6 норм), ЩФ — у 18,9% (максимально до 2,6 норм).

Распространённость кардиометаболических нарушений была высокой: АГ у 87,8%, нарушения углеводного обмена у 58,1%, общее ожирение у 32,4%, абдоминальное ожирение у 30 (66,7%) из 45 мужчин и у 28 (96,6%) из 29 женщин; у всех больных с абдоминальным ожирением было общее ожирение. Минимальная скорость клубочковой фильтрации — 32 мл/мин/1,73 м² (таблица 1). Уровень СРБ был оценен только у 37 (50,0%) человек, при этом его повышение (>2 мг/л) было выявлено у 73,0% из них.

Распространенность атеросклеротических ССЗ (АССЗ) и выраженность атеросклероза

Оценена распространенность АССЗ и субклинического атеросклероза (таблица 2). Троим (4,1%) исследуемым без ИБС была проведена МСКТ коронарных артерий с введением контрастного вещества, при этом у 1 был выявлен гемодинамически значимый стеноз — 56%. ИБС была выявлена у 3 (4,1%) человек, из них двое в анамнезе перенесли реваскуляризацию миокарда.

68 (91,9%) участникам исследования была проведена оценка коронарного кальция (КК). То есть среди лиц без ИБС и значимого атеросклероза по данным МСКТ коронарных артерий. КК был выявлен у 76,5% обследованных, Me уровня составила 33,5 (1,2-201,0) Ед. (рисунок 2). Уровень КК, соответствующий очень высокому ССР, согласно российским клиническим рекомендациям [24] (>400 Ед.), зарегистрирован у 11,8% лиц, высокому ССР (101-400 Ед.) — у 20,6%. КК >300 Ед. выявлен у 14,7% обследованных, что соответствует очень высокому ССР согласно дополнению 2025г к европейским рекомендациям 2019г по лечению пациентов с нарушениями липидного обмена [21].

Выявлена слабая обратная корреляция между уровнем КК и сроком, прошедшим после ТП
(r=-0,26, p=0,032). Корреляция между уровнем КК и возрастом пациентов была статистически незначимой (r=0,18, p=0,148).

Среди лиц с АСБ в сонных артериях у 13,2% выявлены АСБ со стенозом ≥50%, среди лиц с АСБ в артериях нижних конечностей — также 13,2%. Me максимального стеноза составила 25 (0-35)% как для сонных, так и для бедренных артерий.

Статистически значимой связи между сте­пенью стеноза в периферических артериях и временем после ТП выявлено не было (для сонных артерий:
r=-0,09, p=0,436; для артерий нижних конечностей: r=-0,15, p=0,201).

Оценка ССР

К категориям высокого или очень высокого ССР были отнесены 95,9% пациентов (рисунок 3). Корреляция между временем, прошедшим после ТП и ССР, не выявлена (r=-0,02, р=0,849).

Нарушения липидного обмена

Нарушения липидного обмена до ТП

Данные липидного спектра до ТП были доступны для 17 пациентов. ГЛП была выявлена у 35,3%, при этом выраженная ГХС была зарегистрирована у 1 пациента.

Выраженность и структура нарушений липидного обмена после ТП

Для оценки нарушений липидного обмена максимальной выраженности в течение всего периода после ТП у 14 (18,9%) человек в анализ включили архивные данные, у 60 (81,1%) человек — липидные показатели, зарегистрированные на момент включения в исследование, ввиду наибольшего уровня ХС ЛНП на момент обследования в рамках исследования. Мe липидных показателей после ТП представлены в таблице 3, а распределение пациентов по уровням ХС ЛНП и ТГ — на рисунках 4 и 5, соответственно.

ДЛП после ТП была диагностирована у 91,9% пациентов, из них: чистая ГХС согласно международной классификации болезней 10 ­пересмотра (МКБ-10) (ГЛП 2а типа согласно классификации Фредриксона) у 31,1%, смешанная ГЛП (ГЛП 2b типа) у 48,6%, чистая ГТГ у 8,1%, гипоальфахолестеринемия у 4,1%. Среди пациентов с ГЛП это соотношение составило 35,4, 55,4 и 9,2%, соответственно. У 75,7% пациентов ­уровень ХС ЛНП >3,0 ммоль/л. Выраженная ГХС наблюдалась у 18,9% пациентов от всей когорты, что соответ­ст­ву­ет 21,5% среди лиц с ГЛП. Доля лиц с ТГ >1,7 ммоль/л составила 55,4%, с выраженной ГТГ — 4,1% (4,6% среди лиц с ГЛП). Доля пациентов с ХС ЛНП >4,9 ммоль/л в сочетании с ТГ >1,7 ммоль/л составила 14,9%.

На момент включения в исследование ГЛП сохранялась у 91,9% исследуемых, однако соотно­шение фенотипов незначительно отличалось: чис­тая ГХС — 36,5%, смешанная ГЛП — 40,5%, чистая ГТГ — 10,8%, гипо­альфа­холе­с­те­ринемия — у 4,1%. Ги­пер­ли­по­протеинемия(а) (уровень >30 мг/дл) была выявлена у 9,5% пациентов, из них у 1 липопротеин(а) был >180 мг/дл (320 мг/дл). Ни у одного из участников исследования не были зарегистрированы такие вторичные причины ГЛП, как гипотиреоз, синдром Кушинга, нефротический синдром, парапротеинемия, синдром поликистозных яичников. Хроническая болезнь почек 3 стадии отмечалась у 21,6%, синдром холестаза у 1,4%. Прием лекарственных препаратов, потенциально вызывающих нарушения липидного обмена (без учета ИСТ), был зарегистрирован у 7 (9,5%) пациентов.

ГЛТ после ТП

Несмотря на высокую распространённость ГЛП, ГЛТ когда-либо после ТП получали лишь 21,6% пациентов (таблица 4). Наиболее часто назначаемым препаратом был фенофибрат: его в анамнезе получали 9 пациентов (12,2% от всей выборки), что составляло 56,3% от всех когда-либо получавших ГЛТ (рисунок 6). Терапию, ассоциированную со снижением ССР (статин, эзетимиб или ингибитор PCSK9), когда-либо получали только 7 (9,5%) пациентов. Только 6,8% лиц из группы исследования получали статины ± эзетимиб, 1,4% — эзетимиб, 1,4% — ингибитор PCSK9 (алирокумаб).

На момент включения в исследование ГЛТ принимали 17,6%, а ГЛТ, направленную на снижение ССР (статин, эзетимиб, ингибитор PCSK9), — только 7 чел. (9,5%). Целевых уровней ХС ЛНП, соответствующих индивидуальному ССР, на момент обследования достигли только 2 пациента (2,7% от всей когорты и 25,0% из числа лиц, получающих ГЛТ).

Среди 16 пациентов, когда-либо получавших ГЛТ, нежелательное явление (миалгия) были зарегистрированы у 2 (12,5%): на фоне розувастатина 10 мг и флувастатина 40 мг. Пациент, принимавший розувастатин 10 мг, продолжал его принимать на момент включения в исследование, несмотря на миалгию (миалгия имела умеренную интенсивность, активность КФК составляла 126 Ед./л).

На момент включения в исследование у 3 (23,1%) из 13 пациентов, получавших ГЛТ, отмечалось бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз (у 2 на фоне фенофибрата (АЛТ до 1,6 и 1,2 норм, АСТ до 1,6 норм) и у 1 на фоне эзетимиба (АЛТ до 1,9 норм, АСТ до 1,8 норм, ГГТ до 2,8 норм, ЩФ до 2,2 норм)), которое, вероятно, было связано с сопутствующим заболеванием трансплантата. Активность КФК у всех лиц, получавших ГЛТ на момент включения в исследование, была в норме.

Обсуждение

Проведённый анализ когорты РП, направленных на консультацию к кардиологу, выявил ряд ключевых аспектов. Прежде всего была подтверждена высокая распространённость кардиометаболических факторов риска у РП. Важной находкой стало преобладание смешанного фенотипа ГЛП (48,6%). Несмотря на низкую частоту клинически манифестной ИБС (4,1%), применение инструментальных методов позволило выявить широкую распространённость субклинического, в т.ч. значимого атеросклероза, что в совокупности обусловило отнесение 95,9% пациентов к категориям высокого или очень высокого ССР. В работе выявлено значимое несоответствие между высоким уровнем ССР у РП и частотой приема и объемом ГЛТ, направленной на его снижение: патогенетически обоснованную ГЛТ получали лишь 9,5%, а целевых уровней ХС ЛНП достигали только 2,7%.

Полученные данные демонстрируют общую тенденцию, характерную для РП, у которых час­тота кардиометаболических факторов риска значительно превышает общепопуляционную [25]. Частота нарушений углеводного обмена и ожирения в нашем исследовании соответствовала ранее описанным диапазонам: 13-61% [26][27] и 24-40% [26][28], соответственно. При этом значения по ряду параметров в нашей когорте оказались вышеописанных диапазонов для общей популяции РП: 87,8 vs 40-85% для АГ [29][30] и 91,9 vs 40-85% для ДЛП [31]. Высокая распространенность кардиометаболических нарушений в данном исследовании частично обусловлена спецификой формирования выборки, состоящей из пациентов, направленных на консультацию кардиолога в связи с имеющимися нарушениями, однако прежде всего может быть объяснена сочетанием претрансплантационных кардиометаболических факторов и влиянием ИСТ. К значимым претрансплантационным факторам, описанным в литературе, относятся пожилой возраст, мужской пол, ожирение и СД, а также заболевания печени, которые могут быть ассоциированы с развитием инсулинорезистентности и ожирения (например, вирусный гепатит С, алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени). Эти факторы создают предпосылки для развития посттрансплантационного метаболического синдрома, который манифестирует после трансплантации на фоне ИСТ и восстановления нутритивного статуса [31][32].

Основные классы ИСТ оказывают прямое влияние на развитие кардиометаболических нарушений. Развитие нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности формируется вследствие дозозависимого снижения секреции инсулина β-клетками и периферической чувствительности к инсулину под действием кортикостероидов [31][32]. Ингибиторы кальциневрина, особенно такролимус, нарушают выработку и секрецию инсулина, а также снижают поглощение глюкозы периферическими тканями, причем такролимус ассоциирован с более высоким риском развития СД de novo по сравнению с циклоспорином [29]. mTOR-ин­гибиторы также способствуют инсулинорезистентности, ингибируя сигнальный путь PI3K/Akt [32]. Патогенез развития АГ связан, в первую очередь, с вазоконстрикцией и задержкой натрия, индуцированными ингибиторами кальциневрина, а также с эффектом кортикостероидов [31][32]. Развитие абдоминального ожирения является результатом сложного взаимодействия ИСТ (в т.ч. стимуляции аппетита кортикостероидами) с малоподвижным образом жизни [28]. Согласно данным литературы, висцеральное ожирение является ключевым источником хронического системного воспаления [31][32], что, видимо, частично объясняет высокую частоту повышения уровня СРБ в нашей когорте. Согласно современным данным, висцеральный жир при ожирении характеризуется инфильтрацией провоспалительными макрофагами M1, которые активируются насыщенными жирными кислотами и секретируют цитокины (фактор некроза опухоли-­альфа, интерлейкины-6 и -1β), напрямую опосредующие инсулинорезистентность [33]. Это провоспалительное состояние жировой ткани приводит к хроническому системному воспалению, одним из маркеров которого является СРБ. Данные популяционных исследований подтверждают, что повышение уровня СРБ независимо ассоциировано с повышенным риском развития метаболического синдрома (отношение шансов, odds ratio, OR 1,23), ГТГ и СД [34]. Это объясняет высокую частоту повышения уровня СРБ (>2 мг/л) в нашей когорте (73,0% среди обследованных), где абдоминальное ожирение отмечалось у 78,4% пациентов.

В исследуемой когорте доминировали схемы на основе ингибиторов кальциневрина (такроли­мус у 86,5%) и mTOR-ингибиторов (эверолимус у 59,5%), причём 47,3% пациентов получали их комбинацию. Согласно данным литературы, эти классы препаратов по-разному влияют на липидный обмен. Ингибиторы кальциневрина (особенно циклоспорин) повышают уровень ХС ЛНП, ингибируя митохондриальную 27-гидроксилазу (CYP27A1), увеличивая активность ГМГ-КоА-ре­дук­тазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-­коэнзим А ре­дук­тазы), связываясь с рецептором ЛНП и снижая активность липопротеинлипазы [35][36]. При этом влияние такролимуса на липидный профиль менее выражено: на фоне его приёма описано увеличение ХС ЛНП на 3-40% и ТГ на 44%, в то время как для циклоспорина эти показатели составляют 12-57 и 9-69%, соответственно [10]. В свою очередь, mTOR-ингибиторы (сиролимус, эверолимус) оказывают основное влияние на метаболизм ТГ, вызывая дозозависимую ГТГ за счет снижения активности печеночной липазы, угнетения липолиза в адипоцитах через путь PPAR-γ2 (Peroxisome Pro­li­ferator-­Activated Receptor gamma 2, рецепторы активируемые пролифераторами пероксисом, регулирующие экспрессию генов) и, как следствие, нарушения клиренса липопротеинов, богатых ТГ [37]. Таким образом, преобладание комбинированных режимов иммуносупрессии закономерно обуславливает развитие ДЛП преимущественно в виде смешанной ГЛП. Помимо ДЛП, ингибиторы кальциневрина и глюкокортикоиды способствуют развитию АГ, СД и хронической болезни почек, создавая порочный круг кардиометаболических нарушений [8][10][38].

Наиболее тревожным видится выявленный разрыв между уровнем ССР у РП и долей лиц, принимающих патогенетически обоснованную ГЛТ (9,5%). При этом наиболее часто назначаемым препаратом оказался фенофибрат (8,1%), что может отражать фокус на коррекции ГТГ или предпочтение стратегии, воспринимаемой (часто безосновательно) как более безопасная. Возможными причинами такого выбора являются опасения лекарственных взаимодействий и гепатотоксичности, а также недостаточная интеграция кардио­логических подходов в наблюдении за РП. При этом в нашей выборке развитие миалгий отмечено лишь у 12,5% из числа когда-либо получавших ГЛТ, а повышение активности трансаминаз у части пациентов на терапии, вероятно, было связано с заболеванием трансплантата, что находит отражение в результатах других исследований [8][39]. Следует отметить, что частота приема статинов в нашей когорте (6,8%) оказалась кратно ниже, чем объединенный показатель 32% (95% доверительный интервал (ДИ): 15-52%), полученный в недавнем систематическом обзоре, включившем данные 11 наблюдательных исследований с участием 697 РП, получавших статины [40]. При этом в данном метаанализе терапия статинами у РП была не только ассоциирована со значимым снижением риска смерти от всех причин (отношение рисков, hazard ratio, HR=0,282) и риска отторжения трансплантата (OR=0,33), но и характеризовалась приемлемым профилем безопасности с общей частотой нежелательных явлений 14% и частотой миалгий 5% [40]. Полученные данные подчеркивают проблему недостаточного, в ряде случаев необоснованного, назначения ГЛТ, доказано снижающий ССР у данной категории пациентов.

Ограничения исследования. Ключевым ограничением является дизайн исследования (одномоментный анализ), который не позволил установить причинно-следственные связи. Формирование когорты среди пациентов, направленных к кардиологу по определённым критериям, могло приводить к включению лиц с изначально более высоким ССР, что ограничивает экстраполяцию результатов на общую популяцию, однако отражает характеристику целевой группы для оптимизации терапии. Для ряда показателей данные были неполными (например, СРБ определён у 50% пациентов, липидный спектр до ТП был доступен у 17 пациентов). Оценка "максимальных" липидных значений после ТП у небольшой части пациентов включала расчётную коррекцию уровня ХС ЛНП на фоне терапии, что является приближением и может вносить дополнительную неточность в оценку истинной выраженности ДЛП.

Заключение

Полученные в настоящей работе данные о высокой распространенности кардиометаболических факторов риска и преобладании лиц высокого или очень высокого ССР среди больных, перенесших ТП и направленных к кардиологу, подчёркивают необходимость междисциплинарного ведения РП, направленного на оценку ССР, коррекцию факторов, его определяющих, и подбор ГЛТ в соответствии с особенностями ДЛП, а также важность разработки чётких национальных клинических алгоритмов и образовательных программ для врачей.

Отношения и деятельность. Государственное задание "Создание генетических моделей коморбидности хронических неинфекционных заболеваний с помощью полнофеномных исследований ассоциаций".