Контраст-индуцированная нефропатия в рентгенэндоваскулярной хирургии: современные стратегии и новые возможности

Введение

Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) — значимое осложнение рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения, где для визуализации применяют йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества (РКВ) [1]. При этом, несмотря на распространенность этого явления, до сих пор нет единого определения КИН. Опираясь на последние клинические рекомендации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), КИН относят к острому повреждению почек (ОПП), причина которого — РКВ [2]. Таким образом, диагностические критерии КИН соответствуют таковым ОПП: увеличение уровня сывороточного креатинина ≥0,3 мг/дл (≥26,5 мкмоль/л) в течение 48 ч, или ≥1,5 раза от исходного значения (известного или предполагаемого) в течение предшествующих 7 сут., или снижение диуреза <0,5 мл/кг/ч в течение ≥6 ч [2]. По другим источникам, под КИН понимают повышение уровня креатинина сыворотки на 25% от исходного значения либо как повышение абсолютного значения креатинина сыворотки на 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) в течение 48-72 ч после внутривенного введения РКВ [3].

Вероятность КИН при выполнении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) варьирует от 4 до 28% и зависит от большого количества факторов, перечисленных в таблице 1, среди которых можно выделить особенности самого пациента и риски со стороны рентгенконтрастной процедуры [4][5]. При этом риск КИН повышается при выполнении полной одномоментной реваскуляризации миокарда у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий. Наиболее высокий риск КИН у пациентов с подтвержденной хронической болезнью почек (ХБП), сахарным диабетом 2 типа (СД2), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также больных, принимающих нефротоксичные лекарственные препараты (аминогликазиды, нестероидные противовоспалительные препараты и т.п.) [6].

По данным крупных международных регистров и метаанализов, КИН развивается у ~11-15% пациентов с факторами риска (ФР) ОПП [7][8]. Частота КИН у пациентов с диабетической нефропатией составляет 9-40% случаев при уровне креатинина >124 мкмоль/л и достигает >50% при уровне креатинина >177 мкмоль/л [9][10]. При проведении планового ЧКВ у пациентов без выраженных ФР частота КИН значительно ниже, в среднем 20-50 случаев/1000 пациентов (2-5%), в зависимости от объема РКВ и индивидуального риска.

В настоящее время отсутствует общепринятая методика определения предварительного риска развития КИН для всей популяции пациентов без учета объема используемого РКВ. Для кардиологических пациентов в качестве инструмента определения риска КИН при коронароангиографии (КАГ) и/или ЧКВ возможно использование шкалы Mehran [11]. При суммарном количестве баллов <6 риск развития КИН составляет ~7,5%, тогда как при ≥16 баллов риск возрастает до 57% (таблицы 2, 3).

Однако в последние несколько лет оценка КИН после ЧКВ перешла от оригинальной шкалы Mehran (2004) к усовершенствованной версии — Mehran 2, представленной в 2021г [12]. Оригинальная шкала включает восемь ФР — гипотензию, использование баллонной внутриаортальной помпы, застойную сердечную недостаточность III-IV класса, возраст >75 лет, анемию, СД2, объём РВК и исходную функцию почек, и позволяет оценивать риск только после процедуры, т.к. объём РКВ заранее неизвестен.

В отличие от шкалы Mehran, Mehran 2 построена на переменных, не связанных с периоперационными факторами, что делает возможной предоперационную стратификацию риска и своевременное применение превентивных мер [13]. Тем не менее, обе шкалы разделяют пациентов на группы низкого, умеренного, высокого и очень высокого риска. Показатель прогностической точности (AUC — площадь под кривой) у Mehran 2 составляет ~0,84, что говорит о высоком качестве разделения пациентов на группы риска [13][14].

Несмотря на то, что обновлённая модель Mehran 2 (2021) лучше подходит для современных реалий, в клинической практике она всё ещё редко используется. Это можно объяснить простой привычкой применять на практике шкалу Mehran (2004), в т.ч. в клинических исследованиях. В рекомендациях KDIGO (2024) не представлена какая-либо конкретная шкала оценки риска КИН, ни оригинальная Mehran, ни её новая версия [2]. Вместо этого KDIGO предлагает оценивать риск ОПП на основе функции почек (рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации) и других клинических факторов, таких как возраст, артериальное давление, СД2 и ХСН.

Несмотря на актуальность проблемы, методов профилактики КИН разработано недостаточно. К ним относят оптимальную гидратацию путем внутривенного введения изотонического раствора 0,9% хлорида натрия (NaCl) до и после процедуры, введение минимально возможного объема РКВ и предварительную отмену нефротоксичных препаратов. Для своевременного выявления КИН необходим мониторинг функции почек с измерением уровня сывороточного креатинина до и как минимум в первые 48 ч после введения РКВ, что может быть затруднительно при быстрой выписке пациентов из стационара. Стоит отметить, что даже транзиторное ухудшение функции почек ассоциировано с повышением риска смерти, повторных госпитализаций и прогрессирования ХБП [15]. Поэтому ранняя диагностика и профилактика КИН остаются приоритетом современной рентгенэндоваскулярной хирургии.

Цель обзора — объединить существующие на сегодняшний день данные по вопросу КИН, выделить наиболее распространенные методы ее профилактики.

Методология исследования

Для написания обзора проведен поиск литературы в электронных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary (RSCI) и КиберЛенинка. Глубина поиска составила 10 лет (2015-2025гг), однако включались и более ранние фундаментальные работы, имеющие ключевое значение для темы (например, оригинальное описание шкалы Mehran, 2004). Поиск осуществлялся по следующим ключевым словам и их комбинациям на русском и английском языках: "контраст-индуцированная нефропатия", "острое повреждение почек", "чрескожное коронарное вмешательство", "профилактика", "гидратация", "статин", "ингибиторы НГЛТ-2", "карбоксиангиография", "contrast-induced nephropathy", "acute kidney injury", "percutaneous coronary intervention", "prevention", "statin", "SGLT2 inhibitors", "carbon dioxide angiography". В обзор включались оригинальные статьи, рандомизированные клинические исследования (РКИ), метаанализы, систематические обзоры и клинические рекомендации. Приоритет отдавался исследованиям с высоким уровнем доказательности и публикациям за последние 5 лет.

Адекватная гидратация

Наиболее распространённый, эффективный и простой метод профилактики КИН — адекватная гидратация с помощью изотонического раствора NaCl или бикарбоната натрия (Na₂CO₃) [16][17]. Метод основан на предупреждении гиповолемии, которая в свою очередь повышает риск ОПП. Однако не на всех группах пациентов удалось продемонстрировать положительный эффект от применения гидратации. Несмотря на то, что внутривенная гидратация изотоническим раствором NaCl традиционно рассматривается как стандарт профилактики КИН, данные об её эффективности остаются неоднозначными. В РКИ AMACING (A Maastricht Contrast-Induced Nephropathy Guidelines Study: CIN Prevention Guidelines: Appropriate & Cost-effective), включавшем пациентов высокого риска развития КИН с нарушением функции почек и дополнительными ФР, профилактическая внутривенная гидратация не продемонстрировала преимуществ по сравнению с отсутствием гидратации [18]. Аналогично, в крупном РКИ PRESERVE (Prevention of Serious Adverse Events Following Angiography) применение различных гидратационных и фармакологических стратегий не привело к значимому снижению частоты КИН [19]. Эти данные указывают на необходимость более дифференцированного подхода к выбору гидратационной терапии в зависимости от клинического контекста и профиля риска пациента.

Вопрос о выборе оптимального раствора для гидратации — изотонический раствор NaCl или Na₂CO₃ — остаётся дискуссионным. Теоретически использование Na₂CO₃ может снижать образование свободных радикалов за счёт алкализации канальцевой жидкости, однако клинические данные не подтверждают его явного преимущества. В крупном РКИ PRESERVE, включившем ~5000 пациентов, применение Na₂CO₃ не продемонстрировало преимуществ по сравнению с изотоническим раствором NaCl в профилактике КИН [19]. Аналогичные результаты получены в других исследованиях, что не позволяет рекомендовать Na₂CO₃ в качестве более эффективной альтернативы стандартной гидратации.

В проспективном многоцентровом исследовании TEATE (PrevenTion of Contrast-inducEd nephroAThy With urinE Alkalinization) у пациентов с умеренной и тяжёлой ХБП, подвергшихся КАГ с/без ЧКВ, предпроцедурный щелочной статус мочи (pH >6) ассоциировался с менее частым развитием КИН [20]. И внутривенное, и пероральное введение бикарбоната натрия усиливали алкализацию мочи по сравнению с гидратацией солью, однако статистически значимых различий в частоте КИН между группами выявлено не было.

Типы контрастных веществ

В рентгенэндоваскулярной хирургии для контрастирования преимущественно применяются йодсодержащие контрастные вещества. Они подразделяются на ионные и неионные препараты, из которых в современной практике используются преимущественно неионные за счет меньшего риска побочных эффектов [21]. В свою очередь неионные подразделяются на низкоосмолярные (Омнипак, Ультравист) и изоосмолярные контрасты (Визипак).

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, сравнивающем изоосмолярные и низкоосмолярные контрастные растворы для профилактики КИН после ЧКВ, частота развития КИН в группе высокого риска оказалась ниже ожидаемой, что авторы связывают в первую очередь с относительно малым объёмом введённого РКВ, а не с его типом [22]. Различий в частоте КИН между изоосмолярным и низкоосмолярным РКВ выявлено не было.

Авторы подчеркивают, что, несмотря на схожесть по осмолярности, контрастные препараты различаются по другим физико-химическим свойствам (вязкость, концентрация йода, ионность), что также может влиять на нефротоксичность. Одним из ключевых направлений профилактики КИН остаётся ограничение объёма вводимого РКВ. Современные подходы предполагают использование минимально необходимого объёма РКВ, особенно у пациентов высокого риска. В качестве практического ориентира может использоваться отношение объёма контрастного вещества к клиренсу креатинина. В исследовании Gurm HS, et al. показано, что при значении данного показателя <2 риск КИН остаётся относительно низким, тогда как при превышении порога, равного 3-м, риск контраст-ассоциированного ОПП и необходимости заместительной почечной терапии существенно возрастает [23]. В целом данные исследований свидетельствуют о том, что соотношение объёма контраста к показателям функции почек (клиренсу креатинина или рСКФ) ассоциировано с риском развития контраст-ассоциированного ОПП, что делает индивидуализированный расчёт допустимого объёма РКВ важной частью предоперационного планирования [17][23]. Дополнительное значение имеет отказ от повторного введения контраста в течение короткого промежутка времени, а также тщательное планирование вмешательства у пациентов с ХБП и СД2.

Набирает популярность такой метод ангиографии, как карбоксиангиография, которая не требует введения РКВ на основе йода, а подразумевает дозированное введение СО₂ в интересующий сосудистый бассейн под фиксированным давлением [24]. Карбоксиангиография позволяет исключить перерастяжение артериальной стенки и минимизирует вероятность повреждения сосуда. СО₂ не обладает аллергенностью и нефротоксичностью, поскольку он хорошо растворим в воде и выводится через легкие; при этом использование данной методики в ряде сосудистых бассейнов сопоставимо по информативности со стандартными методами контрастирования [25].

Применение карбоксиангиографии имеет ряд критически важных преимуществ перед обычной ангиографией с применением РКВ при использовании в когорте коморбидных пациентов с ХБП высоких градаций, что все больше находит отражение в реальной клинической практике [24]. Широкое применение этого метода ограничивает то, что карбоксиангиография применяется преимущественно для контрастирования артерий ниже диафрагмы и противопоказана для артерий головы, сердца и органов, где попадание СО₂ может привести к тяжелым последствиям, в т.ч. к газовой эмболии. Кроме того, качество изображения часто уступает стандартной йодной ангиографии, иногда требуется дополнительное применение йодсодержащих РКВ для окончательного решения тактики.

Отмена нефротоксичных препаратов

Очевидным решением в профилактике КИН является своевременная отмена лекарственных средств, обладающих нефротоксическим действием. Продолжение их применения в пери- и постпроцедурный период может повышать риск ОПП, усугублять течение уже имеющейся ХБП и маскировать ранние признаки КИН. Особое место занимает метформин, который часто сопровождает пациентов, направленных на КАГ/ЧКВ.

Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), EMA (European Medicines Agency, Европейское агентство лекарственных средств) и KDIGO, метформин не вызывает КИН напрямую, но при развитии контраст-ассоциированного ОПП может привести к накоплению препарата и развитию потенциально смертельного осложнения — лактоацидоза [26]. Вследствие этого метформин рекомендуют отменять за 24-48 ч до введения РКВ у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² или при наличии ФР ОПП, а возобновлять только после подтверждения стабильной функции почек через 48 ч. Однако по другим данным, метформин можно использовать без временной отмены у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² [27]. Объединенный анализ не выявил статистически значимого увеличения риска развития КИН у пациентов, непрерывно принимавших метформин.

Фармакологические препараты

В попытке снизить риск токсического воздействия РКВ было использовано большое количество лекарственных препаратов. Однако, опираясь на отечественные клинические рекомендации и на рекомендации KDIGO, можно утверждать, что доказанной эффективностью в профилактике КИН среди фармакологических препаратов обладают ограниченное количество молекул. Достаточно большая доказательная база у статинов, N-ацетилцистеина. В то же время появляется все больше исследований, где оспаривается эффективность даже тех лекарственных препаратов, которые отражены в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях.

Хотя ранние небольшие исследования и некоторые метаанализы указывали на возможную пользу N-ацетилцистеина для снижения риска КИН, более крупные РКИ дали нейтральные результаты. Крупное РКИ PRESERVE и ACT Trial (The Acetylcysteine for Contrast-Induced Nephropathy Trial) не продемонстрировали клинической пользы перорального N-ацетилцистеина в профилактике КИН [19][28]. Систематические обзоры отмечают существенную гетерогенность данных и риск публикационного смещения, что ограничивает уверенность в защитном эффекте N-ацетилцистеина [29].

Данные о нефропротективном эффекте статинов при профилактике КИН остаются неоднозначными и во многом зависят от клинического контекста и режима их применения. В ряде РКИ у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) показано, что краткосрочное применение высоких нагрузочных доз аторвастатина или розувастатина перед проведением КАГ/ЧКВ ассоциировано со снижением риска КИН [30][31]. Предполагаемые механизмы включают противовоспалительное действие, улучшение эндотелиальной функции и снижение окислительного стресса. По данным Leoncini M, et al., краткосрочное применение высоких доз статинов при КАГ у пациентов с ОКС оказывает благотворное влияние на функцию почек [30]. Основной итоговый показатель КИН наблюдался у 55 (10,9%) пациентов: 17 (6,7%) в группе статинов и 38 (15,1%) в контрольной группе (отношение шансов — odds ratio, OR) 0,41, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,22-0,74; p=0,003. Даже с поправкой на возраст, пол, СД2 гипертонию, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, фракции выброса левого желудочка, балл риска КИН и объём РКВ показатель OR оставался высоко значимым (ORкорр=0,38; 95% ДИ: 0,20-0,71; p=0,003). Абсолютное снижение частоты КИН в группе статинов составило 8,3%; это означает, что для предотвращения одного случая КИН необходимо пролечить 12 пациентов.

В то же время результаты исследований у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) остаются менее однозначными. Ряд работ демонстрирует потенциальный нефропротективный эффект высоких доз аторвастатина и розувастатина и в данной когорте пациентов, однако эффективность дополнительной нагрузочной терапии статинами у больных, уже длительно получающих статины, продолжает оставаться дискутабельной [32]. Это свидетельствует о возможной зависимости эффективности статинов не только от клинического контекста (ОКС или стабильная ИБС), но и от особенностей предшествующей гиполипидемической терапии. Таким образом, в настоящее время статины не могут рассматриваться как универсальное средство профилактики КИН, однако краткосрочное применение высоких доз статинов перед ЧКВ представляется перспективным подходом у пациентов высокого риска.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) в последние годы рассматриваются как потенциально нефропротективный класс препаратов в контексте контраст-индуцированного ОПП, однако имеющиеся данные остаются противоречивыми. Согласно результатам ряда наблюдательных исследований и метаанализов, применение иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 ассоциировано со снижением риска контраст-ассоциированного ОПП [33][34]. Предполагаемые механизмы включают снижение канальцевой нагрузки натрия, уменьшение внутриклубочкового давления, а также улучшение медуллярной перфузии и оксигенации. В то же время данные отдельных проспективных когортных исследований демонстрируют противоположные результаты. Так, в исследовании Zang J, et al. (2024) применение иНГЛТ-2 ассоциировалось с повышенным риском развития контраст-ассоциированного ОПП [35].

Возможным объяснением подобных расхождений могут служить различия в клиническом контексте. У пациентов, подвергающихся плановым вмешательствам, ограничение перорального приема жидкости в сочетании с осмотическим диурезом, индуцированным иНГЛТ-2, может способствовать развитию гиповолемии и повышению риска ОПП. В то же время у пациентов с ОКС потенциальные нефропротективные эффекты иНГЛТ-2 могут иметь большее клиническое значение.

Таким образом, на сегодняшний день иНГЛТ-2 не могут рассматриваться как универсальное средство профилактики КИН. В клинической практике рекомендуется индивидуальная оценка риска, а также рассмотрение вопроса о временной отмене препаратов перед рентгеноконтрастными вмешательствами, особенно у пациентов с высоким риском дегидратации.

Применение петлевых диуретиков без контролируемой гидратации не снижает риск КИН и в ряде работ ассоциировалось с его увеличением из-за гиповолемии. В противоположность этому, стратегия "форсированного диуреза с предварительной гидратацией" показала снижение частоты КИН в исследованиях при ЧКВ и рассматривается как устройство-ориентированная гидратационная тактика, а не фармакологическая профилактика самим диуретиком [36].

Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), традиционно выступающие главными прогноз-модифицирующими классами препаратов при многих кардиологических нозологиях, не продемонстрировали протективного эффекта в профилактике КИН. Метаанализ Wu Z, et al., объединивший рандомизированные и наблюдательные исследования у пациентов, получающих РКВ, не выявил положительного эффекта у больных, принимавших ингибиторы РААС [37]. В РКИ связи с риском КИН не было, а в наблюдательных работах продолжение терапии ингибиторами РААС было связано с повышенным риском контраст-ассоциированного ОПП. Таким образом, ингибиторы РААС не следует рассматривать как средство профилактики КИН.

Помимо изучения уже известных фармакологических препаратов, в последние годы активно исследуются новые молекулы, способные обеспечить прямую "ренопротекцию" при воздействии йодсодержащего РКВ (таблица 4). Одно из перспективных направлений — использование неорганических нитратов, которые в организме восстанавливаются до оксида азота. В доклинических работах неорганические нитраты демонстрировали выраженный защитный эффект на почечную функцию в виде стабилизации рСКФ и снижении рисков КИН. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании NITRATE-CIN (The Use of Inorganic Nitrate for the Prevention of Contrast-induced Nephropathy), включившем 640 пациентов высокого риска КИН, поступивших с ОКС, была оценена эффективность 5-дневного курса неорганического нитрата калия для профилактики КИН [38]. Применение нитратов привело к значимому снижению частоты КИН по сравнению с плацебо (9,1 vs 30,5%; p<0,001), что сохранялось после поправки на исходный уровень креатинина и наличие СД2. Кроме того, у пациентов, получавших нитраты, отмечены лучшие показатели функции почек через 3 мес., более низкая частота процедурного инфаркта миокарда и существенное снижение частоты крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) в течение года наблюдения. Эти результаты впервые демонстрируют большой клинический потенциал неорганических нитратов как нового класса средств для профилактики КИН у пациентов с ОКС. Остается ряд открытых вопросов, включая эффективность неорганических нитратов у пациентов со стабильной ИБС и плановым проведением реваскуляризации миокарда. Очевидный потенциал этих молекул диктует необходимость проводить дальнейшие клинические исследования на разных группах пациентов.

Заключение

КИН остаётся одним из наиболее значимых осложнений рентгенэндоваскулярной хирургии, напрямую влияя на прогноз пациентов, увеличивая частоту госпитализаций и риск смертельных исходов.

Существующие стратегии профилактики КИН, такие как адекватная гидратация, предварительная отмена нефротоксичных лекарственных препаратов и ограничение объёма РКВ, доказали свою эффективность и безопасность, оставаясь основой клинической практики. Однако даже их применение не исключает риск развития КИН у пациентов с ХБП, СД2, ХСН и другими ФР. Попытки расширить арсенал фармакологической профилактики демонстрируют обнадёживающие, но противоречивые результаты, и ни один из препаратов не обладает доказанной эффективностью. Аналогично, вопрос о выборе типа РКВ (низко- или изоосмолярного) не имеет однозначного ответа; согласно современным данным, на риск КИН влияет скорее объём введённого РКВ, чем его осмолярность. В то же время, если требуется реваскуляризация ветвей брюшной аорты (в особенности почечных артерий) и артерий нижних конечностей, возможно полностью заменить РКВ на СО₂, снизив риск КИН до нуля.

Таким образом, современный объём информации о КИН позволяет выделить основные ФР, применять базовые меры профилактики и использовать отдельные фармакологические вмешательства у пациентов высокого риска. Вместе с тем сохраняется ряд нерешённых вопросов: необходимость поиска более точных биомаркеров для ранней диагностики, оптимизация гидратационных стратегий, уточнение роли фармакологических агентов и разработка универсальных шкал риска. Всё это формирует предпосылки для проведения новых клинических исследований, которые должны не только уточнить эффективность существующих подходов, но и предложить инновационные методы профилактики КИН, что имеет ключевое значение для дальнейшего снижения осложнений и улучшения исходов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, подвергающихся рентгенэндоваскулярным вмешательствам.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.