Оценка значения показателей мультисенсорных датчиков для определения ухудшения течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остаётся одной из причин высокой заболеваемости и смертности во всём мире, несмотря на значительный прогресс в медикаментозной и интервенционной терапии [1]. Даже в эпоху современной квадротерапии ХСН у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ ЛЖ) сохраняется высокий риск декомпенсации заболевания и внезапной сердечной смерти, что обуславливает широкое применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) в качестве первичной профилактики неблагоприятных исходов [2].

Традиционное ведение пациентов с ХСН в значительной степени остаётся реактивным и основано на клинической оценке симптомов и признаков декомпенсации, которые часто появляются на поздних стадиях заболевания. Известно, что патофизиологические изменения, предшествующие клиническому ухудшению, развиваются постепенно и могут быть выявлены задолго до первых симптомов. Это послужило основой для развития технологий дистанционного мониторинга, направленных на раннее выявление неблагоприятных изменений и проактивную коррекцию терапии [3].

Современные ИКД представляют собой уникальную платформу для непрерывного физиологического мониторинга. В последние годы в них были интегрированы мультисенсорные датчики, позволяющие количественно отслеживать нарушения ключевых патофизиологических механизмов ХСН.

К таким датчикам относятся показатели 1-го и 3-го тонов сердца, регистрируемые имплантируемым устройством (ICD-measured S1 and S3), отражающие сократительную функцию и давление наполнения; трансторакальный импеданс (ТТИ), характеризующий степень задержки жидкости; параметры дыхания, включая частоту дыхания; ночную частоту сердечных сокращений и вариабельность сердечного ритма (как маркеры вегетативной дисфункции; уровень физической активности пациента; а также угол наклона изголовья кровати во сне, ассоциированный с симптомами ортопноэ [4].

Одним из предложенных интегральных алгоритмов оценки риска декомпенсации ХСН у пациентов с ИКД является индекс HeartLogic, разработанный для платформ устройств Boston Scientific. Следует учитывать, что различные производители имплантируемых устройств используют собственные сенсоры и алгоритмы оценки риска, поэтому HeartLogic не является универсальным инструментом, а представляет собой один из валидированных подходов к мультисенсорной стратификации риска.

В ряде клинических исследований показано, что превышение порогового значения HeartLogic ассоциировано с повышенным риском госпитализации и клинического ухудшения течения заболевания [4-6]. Однако данных о том, как динамика показателей мультисенсорных датчиков соотносится с клиническими и лабораторными маркерами ХСН в условиях реальной клинической практики, а также о потенциальной обратимости выявленных изменений после коррекции терапии, в настоящее время недостаточно.

Цель исследования — оценить возможности мультисенсорного мониторинга ИКД для выявления клинического ухудшения ХСН на основании сопоставления данных датчиков с лабораторными, функциональными и клиническими показателями.

Материал и методы

В проспективное исследование были включены 56 пациентов с ХСН и показаниями к имплантации ИКД для первичной профилактики внезапной сердечной смерти.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения: подписанное информированное согласие на участие в исследовании; верифицированный диагноз ХСН II-III функциональный класс по классификации NYHA (New-York Heart Association) с ФВ ЛЖ ≤35%, оптимальная медикаментозная терапия (ОМТ) ХСН >3 мес.

Критерии невключения: инфаркт миокарда, катетерная абляция, хирургическое вмешательство на коронарных артериях, перенесенные менее, чем за 3 мес. до включения пациента в исследование; необходимость в реваскуляризации миокарда или операции на клапанах на момент включения в исследование; механический протез трикуспидального клапана; медицинские состояния, ограничивающие прогнозируемую продолжительность жизни <1 года. Для более качественной оценки данных с имплантируемых устройств в исследование не включались пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий.

При включении в исследование пациентам выполнялись общий и биохимический анализы крови с определением уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), эхокардиографии (ЭхоКГ), тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). Все пациенты находились на ОМТ ХСН >3 мес. в максимально переносимых дозах.

Имплантация трансвенозных кардиовертеров-дефибрилляторов CHARISMA TM EL ICD Boston Scientific с мультисенсорным набором датчиков выполнялась по стандартной методике с применением флюороскопии, все устройства были имплантированы впервые. Настройка параметров стимуляции проводилась интраоперационно, в течение последующих нескольких дней выполнялся контроль параметров работы устройства и их коррекция, активация сенсоров ХСН в исследуемой группе.

Продолжительность исследования составила 12 мес. Пациенты включались в исследование в момент имплантации ИКД после выполнения исходного обследования. Через 6 мес. всем пациентам был проведен визит с определением дистанции ТШХ, оценкой отечного синдрома, параметров ЭхоКГ, исследованием уровня NT-proBNP, интеррогированием устройств с анализом данных датчиков. По результатам визита была выделена группа пациентов, состояние которых определено как клиническое ухудшение течения ХСН, вторую группу составили пациенты без ухудшения течения заболевания. Критериями ухудшения считали наличие хотя бы одного из следующих параметров: уменьшение дистанции ТШХ с изменением функционального класса сердечной недостаточности, нарастание отечного синдрома, повышение уровня NT-proBNP >30% от исходного значения в сочетании с превышением порогового значения составного индекса HeartLogic >16. События, произошедшие до контрольного визита 6 мес., учитывались в ходе наблюдения, однако не использовались для распределения пациентов по группам.

Через 12 мес. на контрольном визите у пациентов обеих групп также оценивалась динамика дистанции ТШХ, показателей ЭхоКГ, уровня NT-proBNP, проводилось интеррогирование ИКД с анализом показателей датчиков и количеством адекватных срабатываний, учитывалось число случаев госпитализации по поводу декомпенсации ХСН.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.8.0 (разработчик — ООО "Статтех", Россия). Использовались методы непараметрической статистики ввиду распределения большинства количественных переменных, отличного от нормального. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [Q25; Q75]). Для межгруппового сравнения независимых выборок применялся критерий Манна-Уитни, для анализа динамики показателей в связанных выборках — критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ выполнялся с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. В качестве основного анализа оценивались ассоциации между выбранными параметрами мультисенсорного мониторинга и клинико-лабораторными показателями во всей когорте пациентов. Дополнительно у пациентов с клиническим ухудшением течения ХСН выполнялся подгрупповой поисковый анализ для оценки выраженности этих ассоциаций в наиболее клинически неблагоприятной подгруппе. Статистически значимыми считались различия при уровне p<0,05, уровень p от 0,05 до 0,10 интерпретировали как тенденцию.

Результаты

Медиана возраста включенных пациентов составила 57 [ 50; 63] года, преобладали пациенты мужского пола c ишемической болезнью сердца в качестве причины ХСН — 29 (51,8%) пациентов. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Исходный уровень NTpro-BNP составил 875,0 пг/мл [ 529,8; 1179,0], исходная дистанция ТШХ была равна 335 м [ 195; 386,5].

Все пациенты находились на ОМТ >3 мес. В исследование не включались пациенты с непереносимостью или противопоказаниями к приему хотя бы одного препарата квадротерапии ХСН. Также в течение предшествующего месяца не проводилось изменение доз принимаемых препаратов, включая диуретики.

Исходные показатели ЭхоКГ и исходная медикаментозная терапия отражены в таблице 2 и таблице 3, соответственно.

Всего выполнено 56 операций, интраоперационных и последующих инфекционных осложнений отмечено не было. На визите через 6 мес. по результатам обследования, включая интеррогирование ИКД, критериям ухудшения течения ХСН соответствовало 22 (39,3%) пациента, они составили группу 1. Среди них клиническое ухудшение в виде уменьшения дистанции ТШХ наблюдалось у 16 пациентов, отечный синдром у 19 пациентов, повышение уровня NT-proBNP определялось у 22 пациентов. У всех пациентов данной группы регистрировалось превышение порогового значения составного индекса Heart Logiс >16. Пациенты без клинического ухудшения течения ХСН были отнесены в группу 2, их количество составило 34 (60,7%) человека.

По истечении 12 мес. в обеих группах пациентов были проанализированы данные датчиков ИКД и их связь с клиническими событиями. Также проведена оценка уровня NT-proBNP, ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ и дистанции ТШХ. Результаты лабораторных и инструментальных исследований, клинического статуса пациентов, интеррогирования ИКД в обеих группах через 6 и 12 мес. отражены в таблице 4 и таблице 5.

Группы пациентов статистически значимо различались по всем анализируемым клиническим параметрам. В группе клинического ухудшения был значимо выше уровень NT-proBNP, ниже ФВ ЛЖ и толерантность к физической нагрузке. Через 12 мес. различия между группами сохранялись, однако их выраженность уменьшилась. Уровень NT-proBNP оставался достоверно выше в группе 1, а ФВ ЛЖ достоверно ниже. При этом различия по дистанции ТШХ носили пограничный характер, что может свидетельствовать о частичном улучшении функционального статуса на фоне коррекции терапии.

У пациентов группы клинического ухудшения уровень NT-proBNP на визите через 6 мес. после имплантации устройств составил 2182 [ 1068; 6578] пг/мл. После коррекции терапии, на визите через 12 мес., было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня NT-proBNP до 1199,5 [ 1093; 2373] пг/мл (критерий Вилкоксона, p<0,01).

Пациенты с клиническим ухудшением течения ХСН через 6 мес. после имплантации ИКД характеризовались достоверно неблагоприятным профилем показателей мультисенсорных датчиков по сравнению с пациентами без ухудшения. У них отмечались более высокие значения амплитуды S3 и более низкая амплитуда S1, более высокая частота дыхания, ночная частота сердечных сокращений и угол изголовья кровати во время сна, сниженные ТТИ и вариабельность сердечного ритма. Через 12 мес. наблюдения большинство различий между группами сохранялись, при этом различия по амплитуде S3 уменьшились и не достигли статистической значимости, что указывает на динамический характер данного показателя на фоне коррекции терапии. Индекс HeartLogic также превышал пороговое значение у всех пациентов первой группы, как и на 6-мес. визите.

Во всей когорте пациентов выявлены статистически значимые обратные корреляционные связи между частотой дыхания и дистанцией ТШХ (r=-0,66; p<0,001), а также между ТТИ и уровнем NT-proBNP (r=-0,58; p<0,001). В группе пациентов с ухудшением течения ХСН аналогичные ассоциации между данными мультисенсорных датчиков и клиническими показателями были более выраженными. Уровень повседневной активности пациента показал очень сильную положительную корреляцию с результатами ТШХ (r=0,93; p<0,001) (рисунок 1 А); амплитуда S3 продемонстрировала очень сильную положительную корреляцию с уровнем NT-proBNP (r=0,97; p<0,001) (рисунок 1 Б); частота дыхания была тесно и обратно связана с дистанцией ТШХ (r=-0,83; p<0,001) (рисунок 1 В); а ТТИ имел выраженную обратную корреляцию с уровнем NT-proBNP (r=-0,77; p<0,001), отражая связь застоя жидкости с нейрогуморальной активацией при декомпенсации ХСН (рисунок 1 Г).

Важно отметить, что корреляционный анализ у пациентов с клиническим ухудшением течения ХСН выполнялся как поисковый дополнительный (exploratory) анализ, поскольку именно в этой подгруппе ожидалась наибольшая выраженность отклонений мультисенсорных показателей.

За время исследования отмечено 5 случаев госпитализации по поводу декомпенсации ХСН у 4 пациентов, две в течение первых 6 мес. и три в течение последующего полугодия, все они были зарегистрированы у пациентов из группы клинического ухудшения течения.

Обсуждение

В настоящем исследовании мы показали, что мультисенсорный мониторинг ИКД позволяет выявлять клиническое ухудшение течения и объективно отражает патофизиологические изменения при ХСН. Пациенты с клиническим ухудшением течения в виде уменьшения дистанции ТШХ, нарастанием отечного синдрома характеризовались неблагоприятным профилем показателей датчиков, а также более высоким уровнем NT-proBNP. Это подтверждает соответствие данных мультисенсорного мониторинга клиническим и лабораторным маркерам тяжести ХСН.

При анализе всей когорты пациентов были выявлены статистически значимые обратные ассоциации между частотой дыхания и дистанцией ТШХ (r=-0,66; p<0,001), между ТТИ и уровнем NT-proBNP (r=-0,58; p<0,001). Таким образом, увеличение частоты дыхания ассоциировалось со снижением толерантности к физической нагрузке, а снижение ТТИ с более высоким уровнем нейрогуморальной активации. Однако сила ассоциаций во всей когорте оказалась ниже, чем в группе пациентов с клиническим ухудшением течения ХСН, что подтверждает необходимость осторожной интерпретации, поскольку даже выраженные корреляции не позволяют судить о прямой причинной связи между параметрами и могут в определённой степени отражать влияние общего фактора — тяжести декомпенсации.

Тесная прямая связь амплитуды S3 и обратная связь ТТИ с уровнем NT-proBNP отражает роль датчиков в оценке давления наполнения и застоя жидкости, при этом параметры дыхания и активности тесно ассоциированы с результатами ТШХ. Такой асинхронный вклад каждого из датчиков согласуется с концепцией мультисенсорного алгоритма HeartLogic и результатами исследования MultiSENSE (Multisensor Chronic Evaluation in Ambulatory Heart Failure Patients), где было показано преимущество интегральной оценки над использованием одиночных параметров [4].

Следует отметить, что сила некоторых выявленных в настоящем исследовании ассоциаций, в частности между амплитудой S3 и уровнем NT-proBNP, частотой дыхания и дистанцией ТШХ оказалась выше, чем в ряде ранее опубликованных работ. Так, в исследовании Lüthje L, et al., связь ТТИ с изменениями NT-proBNP была менее выраженной, что подчёркивает возможное влияние различий в используемых устройствах, методах регистрации параметров и характеристиках исследуемых популяций [7]. Более высокие коэффициенты корреляции, полученные в настоящей работе, частично обусловлены небольшим объёмом выборки, анализом внутри более однородной подгруппы пациентов, а также особенностями критериев определения ухудшения, включавших повышение уровня NT-proBNP и превышение порогового значения HeartLogic >16. Поэтому выявленные ассоциации следует интерпретировать, прежде всего, как гипотезо-генерирующие и требующие дальнейшего подтверждения в более крупных исследованиях.

Учитывая данные Compagnucci P, et al., продемонстрировавших асинхронную временную динамику отдельных компонентов составного индекса HeartLogic, в нашем исследовании был выполнен анализ каждого сенсора в отдельности с оценкой их корреляции с клиническими и лабораторными показателями. Особого внимания заслуживает динамика амплитуды S3, измеренного ИКД: выраженные различия между группами при оценке ухудшения и их уменьшение к 12 мес. согласуются с данными Compagnucci P, et al., подчёркивающими динамический и временно-зависимый характер отдельных компонентов составного индекса [8].

С точки зрения интерпретации полученных данных также стоит учитывать, что даже валидированные мультисенсорные алгоритмы, такие как HeartLogic, не выявляют все события декомпенсации ХСН и сопровождаются определённой частотой ложноположительных сигналов, что подтверждают результаты исследований, например, PREEMPT-HF (Precision Event Monitoring for Patients with Heart Failure using HeartLogic) [9]. В настоящее время продолжаются проспективные рандомизированные исследования, включая DANLOGIC-HF (Danish Pragmatic Randomized Trial to Evaluate the Effect of HeartLogic-Guided Management on Heart Failure Outcomes), которые должны более точно определить влияние подобного мониторинга на клинические исходы, прежде всего связанные с декомпенсацией ХСН¹.

Повышение уровня NT-proBNP в группе клинического ухудшения отмечалось у большинства пациентов, что соответствует данным ранее опубликованных исследований, где рост натрийуретических пептидов регистрировался у ~70-80% пациентов в период активного индекса HeartLogic [4-6]. Однако важным наблюдением является снижение уровня NT-proBNP и частичное уменьшение межгрупповых различий через 12 мес. после коррекции терапии. Это указывает на потенциальную обратимость выявленных изменений и практическую ценность мониторинга для оптимизации лечения.

Отдельного внимания в настоящем исследовании заслуживает анализ показателя угла наклона изголовья кровати, отражающего положение тела пациента во время сна. Повышение данного параметра рассматривается как косвенный маркер ночного ортопноэ, что соответствует клиническим проявлениям декомпенсации ХСН. В нашей работе пациенты с клиническим ухудшением течения ХСН характеризовались достоверно более высокими значениями угла наклона изголовья кровати по сравнению с пациентами без ухудшения, при этом различия сохранялись и в динамике наблюдения. Полученные данные дополняют существующие представления о роли данного сенсора, как показателя застойных явлений, и согласуются с концепцией мультисенсорного мониторинга, где оценка положения тела во сне рассматривается в сочетании с другими физиологическими параметрами, а не изолированно. Однако, несмотря на включение датчика угла наклона изголовья кровати в состав мультисенсорного алгоритма HeartLogic и его описания в международных исследованиях, клинические работы, посвящённые анализу данного показателя в российской литературе, до настоящего времени отсутствовали. В этом контексте результаты нашего исследования представляют один из первых отечественных опытов оценки данного сенсора в реальной клинической практике и подчёркивают его потенциальную ценность для комплексной интерпретации данных дистанционного мониторинга у пациентов с ХСН.

Важно отметить, что клиническая эффективность дистанционного мониторирования имплантируемых устройств при ХСН остаётся предметом дискуссии. В ряде рандомизированных исследований, таких как REM-HF (Remote Management of Heart Failure Using Implantable Electronic Devices), MORE-CARE (Monitoring Resynchronization devices and cardiac patients) и OptiLink HF (Optimization of Heart Failure Management using OptiVol Fluid Status Monitoring and CareLink), не было продемонстрировано значимого улучшения основных клинических исходов, несмотря на диагностическую ценность ряда мониторируемых параметров [10-12]. В современных рекомендациях по ХСН и дистанционному мониторированию [2] такие технологии рассматриваются как перспективные, однако их роль в рутинной клинической практике требует дальнейшего уточнения.

Ограничения исследования. Исследование имеет ряд ограничений: одноцентровое, наблюдательное, с малым размером выборки, что повышает риск нестабильности оценок, особенно при анализе подгрупп и корреляционных связей. Также в работе анализировалось большое число клинических, лабораторных и параметров, полученных при интеррогировании ИКД (device-derived параметры), что при множественных сравнениях увеличивает вероятность случайных ассоциаций. В исследование не включались пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий, поэтому полученные результаты не могут быть напрямую распространены на эту категорию больных. Следует также учитывать, что одним из критериев отнесения пациента к группе клинического ухудшения было превышение порогового значения составного индекса HeartLogic >16 в сочетании с повышением уровня NT-proBNP на >30% от исходного значения. Это могло частично усиливать межгрупповые различия по самому индексу HeartLogic и связанных с ним сенсорных параметров, а также влиять на выраженность некоторых выявленных ассоциаций, особенно между параметрами мультисенсорного мониторинга и уровнем NT-proBNP.

Заключение

Мультисенсорный мониторинг ИКД ассоциирован с клиническими, лабораторными и функциональными признаками ухудшения течения ХСН. Неблагоприятная динамика отдельных параметров, регистрируемых устройством, сопровождалась более высоким уровнем NT-proBNP и ухудшением функционального статуса пациентов. Во всей когорте пациентов выявлены статистически значимые обратные ассоциации между частотой дыхания и дистанцией ТШХ, а также между ТТИ и уровнем NT-proBNP. Полученные данные подтверждают потенциальную ценность мультисенсорного мониторинга ИКД как инструмента клинической оценки состояния пациентов с ХСН в реальной практике и требуют дальнейшего изучения в более крупных проспективных исследованиях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.