Особенности ремоделирования миокарда у пожилых женщин с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса: ассоциация с отягощенным акушерским анамнезом

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) представляет собой значимую эпидемиологическую проблему, составляя в общей структуре ХСН >50%, а по данным ряда регистров — до 80% всех случаев [1][2]. Данный фенотип сердечной недостаточности характеризуется выраженной гендерной специфичностью, преобладая у женщин пожилого и старческого возраста с множественной коморбидной патологией [2]. Это обусловливает актуальность изучения факторов риска формирования и прогрессирования ХСНсФВ, ассоциированных с женских полом.

Накопленные данные указывают на значимость отягощенного акушерского анамнеза как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленном периоде. Установлено, что такие факторы неблагоприятного течения и исходов беременности (НФИБ), как гестационная артериальная гипертензия, преэклампсия, гестационный сахарный диабет (ГСД), преждевременные роды, замершие беременности, мертворождения, роды маловесным и крупным плодом ассоциированы с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии в будущем [3-7]. Согласно имеющимся данным, женщины с отягощенным акушерским анамнезом имеют повышенный риск развития ХСНсФВ, сохраняющийся на протяжении десятилетий после родов [8].

Однако влияние этих факторов на особенности структурно-функционального ремоделирования сердца и клиническое течение ХСНсФВ у женщин в отдаленном периоде практически не изучено. Имеющиеся работы либо сосредоточены на доклинических изменениях диастолической функции у относительно молодых женщин, либо рассматривают НФИБ исключительно как предикторы возникновения заболевания, но не учитывают их потенциальную роль в формировании фенотипа на этапе клинически выраженной сердечной недостаточности [9].

Цель исследования — оценить структурные и функциональные параметры сердца у женщин пожилого возраста с ХСНсФВ в ассоциации с НФИБ в анамнезе.

Материал и методы

В исследование было включено 80 женщин пожилого возраста (60-74 года по классификации Всемирной организации здравоохранения) с верифицированным диагнозом ХСНсФВ в соответствии с клиническими рекомендациями по хронической сердечной недостаточности Российского кардиологического общества от 2024г (наличием характерных клинических симптомов и/или признаков, фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≥50%, подтвержденными по данным трансторакальной эхокардиографии структурными и/или функциональными нарушениями) и ≥5 баллами по шкале HFA-PEFF (Heart Failure Association, Pre-test assessment, Echocardiography and natriuretic peptide score, Functional testing in case of uncertainty, Final etiology), а также наличием хотя бы одной беременности ≥20 нед. в анамнезе [10]. Критерии невключения: снижение ФВ ЛЖ <50% в анамнезе, наличие установленного диагноза из группы когнитивных расстройств, состояние декомпенсации сердечно-сосудистого заболевания или обострения сопутствующего хронического заболевания, а также наличие заболеваний, которые могли повлиять не результаты исследования (нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения III-IV функционального класса, перенесенный инфаркт миокарда, ишемический/геморрагический инсульт в анамнезе, клапанные пороки среднетяжелой и тяжелой степени, кардиомиопатии, миокардит, наличие активного злокачественного новообразования, проведение лучевой терапии в области грудной клетки и/или проведение химиотерапии в анамнезе, терминальная хроническая болезнь почек, неконтролируемая бронхиальная астма и/или хроническая обструктивная болезнь легких).

Оценка антропометрических параметров включала измерение роста, массы тела и окружности талии. Объективная оценка функционального статуса ХСНсФВ была проведена посредством теста 6-минутной ходьбы.

Оценка эхокардиографических параметров проводилась на синусовом ритме в ходе трансторакального исследования на аппарате Mindray Resona 7S. Оценивалась геометрия и размеры ЛЖ, а также индексированный на площадь поверхности тела объем левого предсердия (ЛП). Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) индексировалась на площадь поверхности тела при индексе массы тела (ИМТ) <30 кг/м² и на рост²^,⁷ при ИМТ ≥30 кг/м². Измерение толщины эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) выполнялось в парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ в конце систолы, перпендикулярно аортальному клапану. Измерение ФВ ЛЖ проводилось методом дисков. Дополнительно выполнялась комплексная оценка параметров диастолической функции ЛЖ.

Данные об акушерско-гинекологическом анамнезе получены посредством интервьюирования с использованием стандартизированной анкеты. В качестве НФИБ учитывались гипертензивные расстройства беременности (ГРБ), ГСД, преждевременные роды (в сроке беременности <37 нед.), мертворождения, роды крупным плодом (≥4000 г), роды маловесным плодом (<2500 г) и выкидыши. Выкидыши учитывались у женщин, соответствующих основному критерию включения (наличие беременности ≥20 нед. в анамнезе). На первом этапе все пациентки были разделены на две группы в зависимости от наличия в анамнезе хотя бы одного из перечисленных факторов. Проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических, антропометрических и эхокардиографических параметров между выделенными группами. На втором этапе, в рамках всей когорты, выполнен анализ ассоциаций каждого конкретного НФИБ с параметрами ремоделирования сердца.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.11.2 (разработчик — ООО "Статтех", Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха [ Q25; Q75]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественных переменных от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии с поправкой на возраст и ИМТ. В качестве меры репрезентативности для полученных значений указывались границы 95% доверительного интервала (ДИ). Уровень статистической значимости считался достоверным при p<0,05.

Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России на заседании от 28.10.2024. Исследование зарегистрировано в реестре ClinicalTrials.gov (CARPO-HF, ID NCT06803849). Всеми пациентками подписано добровольное информированное согласие. Исследование выполнено в рамках государственного задания "Разработка информационно-аналитической системы для прогнозирования и улучшения исходов путем оптимизации подходов к ведению пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса с использованием мультимаркерной стратегии и методов искусственного интеллекта" (2025-2027гг, регистрационный номер И125011901994-4).

Результаты

Общая характеристика пациенток представлена в таблице 1. Медиана возраста составила 68,0 [ 65,0; 71,0] лет. Наиболее частым коморбидным состоянием была гипертоническая болезнь (98,8%), избыточная масса тела и ожирение различной степени (95%), фибрилляция предсердий (66,3%). Средние антропометрические показатели соответствовали ожирению I ст.: ИМТ — 32,27±5,13 кг/м², окружность талии — 98,26±11,13 см. При оценке функционального статуса преобладал II функциональный класс ХСН по NYHA (New York Heart Association) — 60,0% пациенток. Медиана дистанции, пройденная в тесте 6-минутной ходьбы, составила 390,0 [ 336,25; 420,00] м.

В рамках исследования посредством интервьюирования была оценена частота наличия в анамнезе НФИБ, таких как ГРБ, ГСД, преждевременные роды (в сроке беременности <37 нед.), мертворождения, роды крупным плодом (≥4000 г), роды маловесным плодом (<2500 г) и выкидыши. Частота указанных факторов в выборке представлена в таблице 2.

В зависимости от наличия или отсутствия НФИБ в анамнезе пациентки были разделены на две сопоставимые по возрасту группы — 68,50 [ 65,00; 71,00] и 68,00 [ 65,00; 72,00] лет, соответственно. Исследуемую группу составили 52 женщины с наличием как минимум одного НФИБ, группу контроля — 28 женщин без указанных осложнений в анамнезе. Группы не различались по клинико-функциональным параметрам и частоте выявления коморбидной патологии (таблица 1).

При сравнении групп по структурным и функциональным эхокардиографическим параметрам (таблица 3) у пациенток с НФИБ в анамнезе выявлен ряд статистически значимых отличий. В данной группе были выше значения относительной толщины стенок, толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), а также отмечена тенденция к увеличению ММЛЖ и толщины задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ). Кроме того, в группе с НФИБ зафиксировано меньшее значение индексированного объема ЛП и тенденция к более высокой скорости движения медиальной части митрального кольца (e’мед).

Множественный линейный регрессионный анализ с коррекцией на возраст и ИМТ подтвердил независимый характер ряда ассоциаций. Наличие НФИБ в анамнезе оставалось значимо связано с увеличением ММЛЖ (β=2,36 г; 95% ДИ: 0,94-3,78; p=0,002), увеличением относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ (β=0,029; 95% ДИ: 0,005-0,053; p=0,016) и увеличением толщины МЖП (β=0,71 мм; 95% ДИ: 0,13-1,29; p=0,018). Тенденция к ассоциации сохранялась для индексированного объема ЛП (β= -3,67 мл/м²; 95% ДИ: -7,63-0,29; p=0,070), толщины ЗСЛЖ (β=0,47 мм; 95% ДИ: -0,02-0,96; p=0,062) и e’мед (β=0,79 см/с; 95% ДИ: -0,10-1,68; p=0,083). В данном контексте β (бета) — это коэффициент регрессии в статистической модели, который показывает, на сколько единиц в среднем изменяется зависимая переменная (результат) при изменении независимой переменной (фактора) на 1 единицу при условии, что все остальные переменные в модели остаются неизменными.

Учитывая ограниченный размер выборки, для углубленного статистического анализа были отобраны только те акушерские факторы, которые регистрировались не менее чем у 10 пациенток: ГРБ, выкидыши в анамнезе и роды крупным плодом. Сначала был проведен сравнительный анализ по указанным факторам, а затем — множественная линейная регрессия с поправкой на возраст и ИМТ для оценки независимых ассоциаций (таблица 4).

При сравнительном анализе анамнез родов крупным плодом был ассоциирован с большей абсолютной ММЛЖ и большей толщиной МЖП. Также отмечалась тенденция к увеличению ММЛЖ у пациенток без ожирения и толщины. При сравнении групп по наличию ГРБ выявлено значимое увеличение ОТС ЛЖ. Статистически значимых различий по остальным структурным и функциональным эхокардиографическим параметрам при сравнительном анализе, в т.ч. при анализе анамнеза выкидышей, обнаружено не было. Кроме того, не было выявлено различий в структуре сопутствующей соматической патологии (p>0,05 для всех сравнений).

Множественный регрессионный анализ, скорректированный на возраст и ИМТ, подтвердил независимый характер выявленных ассоциаций. Анамнез родов крупным плодом оставался значимо связанным с увеличением абсолютной ММЛЖ (β=17,37 г; 95% ДИ: 1,32-33,42; p=0,036), увеличением его индексированной ММЛЖ у пациенток без ожирения (β=19,59 г/м²; 95% ДИ: 5,49-33,69; p=0,011) и увеличением толщины МЖП (β=0,87 мм; 95% ДИ: 0,27-1,47; p=0,006). Наличие гипертензивных ГРБ независимо ассоциировалось с увеличением ОТС ЛЖ (β=0,030; 95% ДИ: 0,001-0,059; p=0,044). Статистически значимых независимых ассоциаций анамнеза выкидышей с изучаемыми параметрами выявлено не было.

Обсуждение

В представленной работе показано, что у женщин пожилого возраста с ХСНсФВ наличие НФИБ в анамнезе ассоциировано с более выраженным структурным ремоделированием и гипертрофией ЛЖ, в частности с увеличением ОТС ЛЖ, ММЛЖ и толщины МЖП и ЗСЛЖ. Впервые отмечено, что наличие НФИБ в анамнезе у пожилых женщин с ХСНсФВ ассоциировано с более выраженной гипертрофией и концентрическим ремоделированием ЛЖ, а также меньшим индексированным объемом ЛП, что может отражать формирование специфического фенотипа ремоделирования. В литературе, доступной для анализа, не удалось найти данных и сведений, посвященных изучению ремоделирования миокарда у женщин в отдаленном периоде после НФИБ, что подчеркивает новизну полученных научных результатов.

Особое внимание привлекают результаты анализа анамнеза родов крупным плодом, который независимо ассоциирован с повышением абсолютной ММЛЖ, индексированной ММЛЖ у пациенток без ожирения и толщины МЖП, а также тенденцией к увеличению толщины ЭЖТ. В модели множественной линейной регрессии с поправкой на возраст и ИМТ ассоциации с ММЛЖ и МЖП сохраняли статистическую значимость. Полученные результаты согласуются с данными литературы о долгосрочных кардиометболических рисках. Ранее исследование Ehrenthal DB, et al. (2023) выявило ассоциации неблагоприятных исходов беременности, включая роды крупным плодом, с формированием метаболического синдрома у женщин в будущем [11]. Кроме того, проспективное когортное исследование Hakkarainen H, et al. (2018) показало повышенный риск развития метаболического синдрома у женщин с ГСД и родами крупным плодом в анамнезе по сравнению с пациентками без нарушений углеводного обмена во время беременности [12]. В представленной выборке наличие ГСД в анамнезе отметила только одна женщина, однако достоверно подтвердить его у остальных пациенток невозможно из-за значительных изменений диагностических критериев за последние десятилетия [13][14]. Тем не менее, полученные данные позволяют предположить, что анамнез родов крупным плодом может выступать самостоятельным маркером риска структурного ремоделирования миокарда независимо от наличия ГСД в анамнезе.

В соответствии с полученными данными, ГРБ в анамнезе независимо ассоциированы с увеличением ОТС ЛЖ. Этот результат согласуется с данными современных метаанализов, указывающими на формирование специфического паттерна сердечного ремоделирования у пациенток с НФИБ. Исследования, оценивающие ремоделирование непосредственно во время беременности, демонстрируют значительно более выраженное увеличение этих параметров на фоне ГРБ [15]. У женщин с преэклампсией в анамнезе, по данным метаанализа Reddy M, et al. (2019), также зафиксированы достоверно более высокие значения индекса ММЛЖ и ОТС ЛЖ, что свидетельствует о сохранении структурных изменений в отдаленном периоде [16]. В настоящем исследовании отсутствие дифференциации между преэклампсией (с доминированием эндотелиальной дисфункции) и гестационной гипертензией (связанной преимущественно с гемодинамической нагрузкой) не позволяет определить ведущий патогенетический механизм и ограничивает интерпретацию данных.

Выявленное уменьшение индексированного объема ЛП у пациенток с НФИБ в сочетании с признаками концентрической гипертрофии ЛЖ может отражать особый фенотип ремоделирования миокарда. Вопреки классическим представлениям, предполагающим дилатацию ЛП в ответ на повышение постнагрузки вследствие диастолической дисфункции ЛЖ, у обследованных женщин с отягощенным акушерским анамнезом наблюдается обратная закономерность. При этом обращает на себя внимание тенденция к увеличению скорости e’мед (p=0,051) при отсутствии значимых различий E/e’ср (отношения максимальной скорости кровотока во время фазы раннего диастолического наполнения (Е) к усредненной максимальной скорости движения кольца митрального клапана в раннюю диастолу (e’ср) и максимальной скорости движения латерального сегмента кольца митрального клапана в раннюю диастолу (e’лат), что требует дальнейшего изучения.

Ограничения исследования. При интерпретации результатов следует учитывать ряд ограничений: одномоментный дизайн исследования, не позволяющий установить причинно-следственные связи; относительно небольшой размер выборки, что ограничивает статистическую мощность исследования, особенно для анализа редко встречающихся факторов, а также может объяснять широкие доверительные интервалы полученных оценок, в связи с чем требуется осторожность при экстраполяции результатов на общую популяцию; ретроспективный характер сбора акушерского анамнеза, потенциально подверженный ошибкам recall bias.

Заключение

Настоящее исследование выявило независимые ассоциации отягощенного акушерского анамнеза с особенностями структурного ремоделирования сердца у женщин пожилого возраста с ХСНсФВ. Анамнез родов крупным плодом ассоциирован с увеличением ММЛЖ и толщины МЖП, а также тенденцией к увеличению толщины ЭЖТ. Наличие ГРБ связано с увеличением ОТС ЛЖ, что свидетельствует о формировании концентрического типа ремоделирования и гипертрофии миокарда. Полученные данные указывают на вклад отягощенного акушерского анамнеза в формирование специфического фенотипа ХСНсФВ.

Отношения и деятельность. Исследование проведено в рамках государственного задания "Разработка информационно-аналитической системы для прогнозирования и улучшения исходов путем оптимизации подходов к ведению пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса с использованием мультимаркерной стратегии и методов искусственного интеллекта" (2025-2027гг, регистрационный номер И125011901994-4).