Дифференцированный подход к диагностике дефицита железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Введение

Дефицит железа (ДЖ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) является важным фактором, ассоциированным со снижением качества жизни и толерантности к физической нагрузке [1]. При этом данные многочисленных исследований свидетельствуют о высокой частоте встречаемости ДЖ среди пациентов с ХСНсФВ, достигающей 80% [2-4].

Важность своевременной диагностики ДЖ у пациентов с ХСН на сегодняшний день не вызывает сомнений. Согласно действующим клиническим рекомендациям, всем больным с ХСН необходимо регулярно проводить скрининг на выявление ДЖ [5]. При этом критерии диагностики данного состояния, принятые Американской ассоциацией сердца (American Heart Association, AHA), Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Российским кардиологическим обществом (РКО), основаны на определении уровня ферритина в сыворотке крови <100 мкг/л или при уровне 100-299 мкг/л в сочетании с коэффициентом насыщения трансферрина железом (КНТЖ) <20% [5-7]. Однако следует учитывать, что данные критерии были установлены на основании исследований по изучению ДЖ, в которые включались больные с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка ≤45-50%, в то время как ФВ >50%, как правило, являлась критерием исключения. При этом данные, полученные в отношении пациентов с ХСНсФВ, скудны и ограничиваются немногочисленными исследованиями с противоречивыми результатами [8]. Наряду с этим уровень ферритина не всегда точно отражает запасы железа в организме: являясь белком острой фазы воспаления, он может повышаться при наличии воспалительного процесса, затрудняя интерпретацию результатов. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, пороговый уровень ферритина для диагностики ДЖ составляет ≤15 мкг/л, и только при наличии лабораторно подтвержденного воспаления пороговое значение данного показателя увеличивается до 70 мкг/л¹. Вместе с тем есть данные, что уровень ферритина может повышаться не только при остром воспалительном процессе, но и при хроническом низкоинтенсивном воспалении, присутствующем в условиях коморбидности, весьма характерной для пациентов с ХСНсФВ [9]. В связи с этим точный пороговый уровень ферритина для определения ДЖ вызывает разногласия, особенно для группы пациентов с ХСНсФВ, и наиболее часто рассматривается в комбинации с другими параметрами обмена железа, такими как КНТЖ, сывороточное железо (СЖ), трансферрин, гепсидин-25, растворимые рецепторы трансферрина (рТФР) [10]. Таким образом, общепринятые критерии ДЖ являются дискутабельными в отношении пациентов с ХСНсФВ и в настоящее время ведется активный поиск оптимальных диагностических критериев ДЖ для этой группы пациентов [11].

"Золотым стандартом" диагностики абсолютного ДЖ является оценка количества сидеробластов в костном мозге. Однако высокая инвазивность и травматичность процедуры не позволяют применять данный способ в рутинной клинической практике. Вместе с тем, по данным ряда исследований показано, что специфичность ферритина высока при его пороговом значении 10-30 мкг/л, что согласуется с данными исследования пунктата костного мозга, в то время как при более высоких показателях его специфичность и чувствительность снижаются [12]. На основании анализа морфологической картины костного мозга был разработан другой валидированный критерий, включающий оценку уровней КНТЖ ≤19,8% или СЖ ≤13 мкмоль/л, который может быть использован в диагностике ДЖ при ХСНсФВ [13]. Также в качестве маркера ДЖ рассматривался гепсидин-25, являющийся гормоном регуляции гомеостаза железа в организме. Однако данное соединение, как и сывороточный ферритин, является белком острой фазы воспаления и демонстрирует сильную корреляцию с уровнем С-реактивного белка (СРБ) [14].

В настоящее время в качестве наиболее точного показателя для диагностики ДЖ рассматриваются рТФР — маркер доступности железа в тканях и активности эритропоэза. Повышение его уровня, отражающее истощение запасов железа, отмечается уже на ранних этапах ДЖ. Преимуществом анализа на концентрацию рТФР является отсутствие зависимости данного показателя от наличия и активности воспалительного процесса. По данным крупной исследовательской программы "Национальное обследование здоровья и питания" (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) было установлено, что значение рТФР >5,5 мг/л является диагностическим порогом для ДЖ. Тем не менее, показатель рТФР также может повышаться в условиях усиленного или неэффективного эритропоэза, что может усложнять его интерпретацию. Для решения этой проблемы было предложено использовать индекс растворимого рецептора трансферрина/ферритина (рТФР/Log ферритина), который учитывает два показателя: рТФР и концентрацию ферритина [15][16].

Таким образом, диагностика ДЖ при ХСНсФВ, основанная на действующих критериях, учитывающих уровень ферритина и КНТЖ, может быть неточной, приводя как к ложноположительным, так и к ложноотрицательным результатам. Это обуславливает необходимость поиска более корректного критерия, учитывающего другие факторы, которые могут повлиять на результат исследования в данной когорте пациентов, и свободного от ограничений, присущих существующим критериям.

Цель — оценить критерии ДЖ, основанные на оценке сывороточного ферритина, КНТЖ, СЖ, а также оценить значимость других, менее изученных лабораторных маркеров ДЖ, таких как рТФР, гепсидин-25, рТФР/Log ферритина, в диагностике ДЖ у пациентов с ХСНсФВ.

Материал и методы

Исследование проводилось в рамках проспективного рандомизированного исследования по изучению влияния карбоксимальтозата железа на качество жизни и клиническую картину ХСНсФВ у пациентов с ДЖ, протокол которого был опубликован ранее [17]. Исследование одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике (Протокол № 243 от 12.04.2023). Регистрационный номер ClinicalTrials.gov NCT05793996.

Критерии включения в исследование: наличие у пациентов ХСНсФВ, установленной в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, и ДЖ (для группы с ДЖ, n=58) [5-7]. В исследование не включались пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, перенесенным <1 года назад сердечно-сосудистым событием (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) или любым оперативным вмешательством; лица с уровнем гемоглобина <90 г/л; пациенты после переливания крови или получавшие эритропоэз-стимулирующие препараты/препараты железа в течение предыдущих 3-х мес.; пациенты, страдающие острыми или тяжелыми хроническими заболеваниями.

Было включено 88 пациентов с ХСНсФВ (38 мужского и 50 женского пола). Медиана возраста составила 68 [ 63; 73,5] лет; по возрасту различий между мужчинами и женщинами не было (p=0,311). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было проведено в соответствии с действующей версией Хельсинкской декларации и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP).

Диагноз ДЖ выставлялся на основании общепринятых критериев, рекомендованных международными клиническими рекомендациями AHA, ESC и РКО и предусмотренных протоколом исследования: уровень ферритина <100 мкг/л или 100-299 мкг/л в сочетании с уровнем КНТЖ <20% [5]. Кроме этого, проводилась оценка ДЖ по критериям, валидированным по морфологической картине костного мозга, — уровню КНТЖ ≤19,8% или СЖ ≤13 мкмоль/л [13], оценивался индекс рТФР/Log ферритина. Анемию определяли при уровне гемоглобина <120 г/л у женщин и <130 г/л у мужчин.

Статистический анализ. Статистический анализ выполнялся с использованием пакета программы IBM^® SPSS^® Statistics 23 и программы Posit RStudio 2026.01.1+403. Для оценки нормальности распределения применялся критерий Шапиро-Уилка. Ввиду отклонения распределения от нормального данные описаны с помощью медианы (Ме) и интерквартильного интервала [Q25; Q75]. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных величин — n (%). Сравнительный анализ номинальных данных выполнялся с использованием критерия χ² Пирсона и двустороннего точного теста Фишера при необходимости. Для сравнительного анализа количественных показателей в независимых группах использовался U-критерий Манна-Уитни. При проведении множественных попарных сравнений выборок достигнутый в исследовании уровень значимости корректировался с учетом поправки Бонферрони. Для оценки взаимосвязей показателей использовался непараметрический корреляционный анализ с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (p-value) принимался равным 0,05. Для оценки количества пациентов с сочетанием разных критериев ДЖ использовались диаграммы Венна. В этом случае статистический анализ проводился с использованием языка программирования R.

Результаты

Из 88 включенных в исследование пациентов с ХСНсФВ ДЖ был выявлен у 65,9% пациентов (n=58), анемия с ДЖ легкой степени тяжести регистрировалась у 9 пациентов (10,2%). Большинство больных страдали гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца и имели нарушение обмена липидов. Обращала на себя внимание высокая частота коморбидной патологии, среди которой, кроме ДЖ, превалировала хроническая болезнь почек (87,5%), ожирение (44,3%); половина пациентов имела нарушение углеводного обмена в виде предиабета и сахарного диабета 2 типа (рисунок 1).

При сравнении групп пациентов с ДЖ и без него (согласно критериям AHA/ESC/РКО) значимых различий по возрасту (p=0,948), частоте выявления сопутствующей патологии и по основным лабораторным параметрам, за исключением показателей, отражающих обмен железа, не было (p>0,05). В группе с ДЖ уровни гемоглобина и среднего содержания гемоглобина в эритроците были ожидаемо ниже, чем в группе без ДЖ (p=0,005 для обоих показателей), так же как уровни СЖ, КНТЖ, ферритина (p<0,001). Группы различались по уровню рТФР (p=0,002), в то время как по показателям трансферрина и гепсидина-25 различий выявлено не было (таблица 1).

Пациенты были разделены на группы в зависимости от уровня ферритина (согласно наиболее часто встречающимся в исследованиях пороговым значениям) следующим образом: группа 1 — уровень ферритина ≤15 мкг/л, группа 2 — уровень ферритина 16-30 мкг/л, группа 3 — уровень ферритина 31-50 мкг/л, группа 4 — уровень ферритина 51-100 мкг/л, группа 5 — >100 мкг/л. В группах были проанализированы показатели обмена железа, включая гепсидин-25, рТФР, произведен расчет индекса рТФР/Log ферритина (таблица 2) и проведено сопоставление критериев по показателям, валидированным по костному мозгу, и индекса рТФР/Log ферритина с общепринятыми критериями AHA/ESC/РКО. При этом определение порогового значения для диагностики ДЖ по индексу рТФР/Log ферритина проводилось с учетом наличия/отсутствия воспаления: пороговое значение, при котором показатель считался повышенным при СРБ <5 мг/л, составило 1,5, а при СРБ ≥5 мг/л — 0,8 (таблица 3).

Установлено, что в группе с уровнем ферритина ≤15 мкг/л были самые низкие значения показателей обмена железа, в эту группу также вошли пациенты с анемией. В группе с диапазоном ферритина 16-30 мкг/л показатели были немного выше, однако статистически значимые различия с первой группой были зафиксированы лишь по показателям среднего объема эритроцита (p=0,025) и СЖ (p=0,020). В группе с самым низким уровнем ферритина ДЖ диагностировался по всем критериям у 100% пациентов. В группе 2 диагноз ДЖ по критериям, валидированным по костному мозгу, и по индексу рТФР/Log ферритина совпадал с критериями AHA/ESС/РКО у большинства пациентов — 76,9% и 92,3%, соответственно (таблица 2).

В группах 3 и 4 не было выявлено статистически значимых различий по уровню гемоглобина, размерам эритроцитов, содержанию в них гемоглобина, СЖ, трансферрина, рТФР (p>0,05). Однако обратил на себя внимание более высокий по сравнению с другими группами показатель гепсидина-25, хотя статистически значимого уровня различия между группами не достигали (p=0,095). Мы проанализировали эти две группы и также обнаружили более высокие значения СРБ по сравнению с другими группами: медиана СРБ составила 4,8 [ 3,6; 5,4], однако статистическая значимость не достигала порогового значения (p=0,095). Учитывая относительно более высокие уровни гепсидина-25 и СРБ, было решено проанализировать показатель, отражающий наличие воспаления, — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс [5]. Установлено, что данный индекс также был несколько выше (2,2 [ 1,4; 3,3]) по сравнению с другими группами (1,5 [ 0,8; 2,4]), при этом уровень статистической значимости носил характер тенденции (p=0,085).

Группа 5 не отличалась от 3-й и 4-й групп по уровню гемоглобина, основным характеристикам эритроцитов, трансферрину и гепсидину-25 (p>0,05), но имели значительно более высокие значения СЖ (p=0,045), КНТЖ (p=0,040), рТФР (p=0,040), рТФР/Log ферритина (p=0,045). При сопоставлении критериев в группах 3, 4 и 5 по мере увеличения уровня сывороточного ферритина все меньшее количество пациентов имели ДЖ согласно другим критериям, а в группе 5 (пациенты без ДЖ по критериям включения в исследование) ни по одному другому критерию также не было выявлено ДЖ (таблица 3).

На основании полученных статистических данных группы были объединены для дальнейшего анализа следующим образом: I группа — ферритин ≤30 мкг/л, II группа — ферритин 31-100 мкг/л, III группа — ферритин >100 мкг/л (без ДЖ).

Был проведен корреляционный анализ, который выявил, что в группе с уровнем сывороточного ферритина ≤30 мкг/л имеется средняя и сильная корреляция между большинством параметров обмена железа. При этом наиболее значимые корреляции с ферритином наблюдались по показателям КНТЖ, рТФР и индексу рТФР/Log (рисунок 2).

В группах пациентов с уровнем ферритина 31-100 мкг/л и >100 мкг/л значимых взаимосвязей между ним и другими маркерами, входящими в состав исследуемых критериев ДЖ, выявлено не было (p>0,05). Однако в этих группах наблюдалась корреляция средней силы между СЖ и рТФР/Log ферритина (r=-0,686, p=0,042 для группы с уровнем ферритина 31-100 мкг/л; r=-0,586, p=0,049 для группы с уровнем ферритина >100 мкг/л), а также между КНТЖ и рТФР/Log ферритина (r=-0,542, p=0,045 для группы с уровнем ферритина 31-100 мкг/л; r=-0,512, p=0,052 для группы с уровнем ферритина >100 мкг/л), которая усиливалась при объединении этих двух групп (рисунок 3).

Учитывая выявленные корреляционные связи, был проведен анализ для определения процента перекрытия показателей, используемых в исследуемых вариантах критериев ДЖ, а также индекса рТФР/Log ферритина. При помощи диаграммы Венна показано, что в группе пациентов с ферритином в диапазоне 31-100 мкг/л (n=32) — ДЖ по AHA/ESC/РКО только у 31,3% пациентов (n=10) ДЖ подтверждался по критериям, валидированным по костному мозгу, и только в 6,3% случаев (n=2) — по всем исследуемым критериям. При этом индекс рТФР/Log ферритина согласовывался с критериями, валидированными по костному мозгу, во всех случаях, что подтверждало выявленные корреляции между данными показателями (рисунок 4).

Обсуждение

Актуальность проблемы ХСНсФВ, обусловленная ее широкой распространенностью, которая достигает 54% всех случаев ХСН, не вызывает сомнений. Однако, несмотря на большое количество исследований, касающихся данного фенотипа ХСН, прогноз пациентов зачастую остается неблагоприятным [5]. Сложность улучшения прогноза заключается в высокой частоте встречаемости сопутствующей патологии при ХСНсФВ, что обуславливает гетерогенность механизмов ее формирования, включающих нарушение митохондриальной функции, микрососудистое воспаление, эндотелиальную дисфункцию, интерстициальный фиброз и другие [18]. При этом клиническая значимость ДЖ при ХСН высока, а целесообразность и необходимость своевременного его выявления и коррекции продемонстрированы в ряде крупных исследований [19][20]. Однако его диагностика у пациентов с ХСНсФВ сопряжена с определенными трудностями из-за отсутствия четких критериев, а уровень ферритина, применяемый как основной диагностический критерий, имеет описанные выше ограничения.

В настоящей работе установлено, что в группе пациентов с ХСНсФВ и уровнем ферритина <30 мкг/л ДЖ определялся и по другим показателям, в т.ч. валидированным по костному мозгу, у большинства пациентов, а в группе с ферритином <15 мкг/л — у всех пациентов. Это согласуется с имеющимися данными и подтверждает его специфичность в данном диапазоне значений [13].

В то же время в группе пациентов с уровнем ферритина >100 мкг/л (пациенты без ДЖ по общепринятым критериям) мы также не получили противоречий ни по критериям, валидированным по костному мозгу, ни по индексу рТФР/Log ферритина. Данный факт может свидетельствовать о высокой вероятности отсутствия ДЖ у пациентов с ХСНсФВ при показателе ферритина >100 мкг/л при условии отсутствия воспалительного процесса, подтвержденного соответствующими маркерами, что требует изучения в более масштабных исследованиях.

Вместе с тем у пациентов с диапазоном значений ферритина от 30 до 100 мкг/л, который в ряде исследований называют "серой зоной", уровень ферритина не всегда может свидетельствовать о наличии ДЖ. С одной стороны, показатели могут быть повышены при воспалительном процессе, в т.ч. хроническом низкоинтенсивном воспалении, что будет маскировать ДЖ. С другой стороны, неизвестно, насколько сильно в таком случае коррелируют показатели ферритина с маркерами хронического низкоинтенсивного воспаления и насколько велика вероятность пропустить ДЖ в данном диапазоне значений. Этот аспект является весьма интересным и актуальным, особенно в контексте высокой коморбидности в группе пациентов с ХСНсФВ и ее связи с хроническим низкоинтенсивным воспалением, которое, как известно, способствует активации макрофагов, лейкоцитов и Т-лимфоцитов, запуская выработку провоспалительных цитокинов. Данные вещества, в свою очередь, стимулируют избыточную продукцию гепсидина в печени, который, блокируя поступление железа из кишечника и макрофагов в системную циркуляцию, нарушает распределение железа в организме. В результате оно накапливается в макрофагах, его биодоступность снижается, что является причиной функционального ДЖ, не связанного с истощением его запасов и не требующего медикаментозной коррекции. Однако современные критерии ДЖ не позволяют дифференцировать данные состояния. При этом в недавно проведенном крупном исследовании (n=498), посвященном поиску оптимальных критериев ДЖ у пациентов с ХСН, было показано, что использование общепринятых критериев ДЖ, основанных на уровне ферритина, может приводить к гипердиагностике ДЖ у части пациентов [11]. Это может способствовать излишнему назначению препаратов железа, в т.ч. внутривенных, повышая риски побочных и аллергических реакций, а у части пациентов — осложнений, связанных с гиперферритинемией и ферроптозом. В настоящем исследовании при углубленном анализе установлены относительно высокие показатели маркеров воспаления, таких как гепсидин-25 и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс, именно в группе пациентов, находящихся в "серой зоне" значений ферритина, и нам не удалось определить значимых взаимосвязей данных показателей с уровнем ферритина. Однако полученные данные не противоречат имеющимся на сегодняшний день данным литературы и акцентируют внимание на необходимости целенаправленных исследований в этой области [21][22].

Неоднозначность действующих критериев ДЖ по AHA/ESC/РКО подтверждает тот факт, что в группе пациентов с ферритином в диапазоне <100 мкг/л диагноз ДЖ выставляется без учета КНТЖ. Однако по критериям, валидированным по костному мозгу, в которых учитывается почти то же пороговое значение КНТЖ, низкий его уровень выявлялся лишь у 31,3% больных, и в этом случае происходило расхождение диагноза у 68,7% пациентов. Таким образом, у этой группы пациентов наблюдается изолированная гипоферритинемия, если руководствоваться критериями AHA/ESC/РКО [5-7]. Отсутствие ДЖ у этих пациентов подтверждалось низкими значениями индекса рТФР/Log ферритина. Иными словами, по этому показателю также возникало противоречие в диагнозе. Полученные нами данные согласуются с ранее проведенными исследованиями, в которых было показано, что рТФР, являющийся маркером обмена железа в организме, отражает наличие ДЖ независимо от присутствия воспаления и может служить критерием для оценки статуса железа в случаях, когда уровень сывороточного ферритина может быть недостоверным. Метаанализ 18 исследований, посвященных рТФР, подтверждает его высокую диагностическую точность при ДЖ [23], при этом для более точной диагностики ДЖ предпочтительнее использование индекса рТФР/Log ферритина, учитывающего оба показателя. В нашем исследовании рТФР и индекс рТФР/Log ферритина также показали высокую диагностическую значимость у всех пациентов в целом, но, что особенно важно, у пациентов, находящихся в "серой зоне" значений ферритина.

Таким образом, наличие ДЖ у пациентов с уровнем ферритина 30-100 мкг/л может вызывать сомнения, и выставление данного диагноза на основании только лишь порогового значения ферритина <100 мкг/л без оценки других маркеров обмена железа является необоснованным в когорте пациентов с ХСНсФВ. У пациентов с уровнем ферритина, находящимся в "серой зоне", следует оценивать также показатели СЖ, КНТЖ, а в спорных случаях рТФР и индекс рТФР/Log ферритина.

Ограничения исследования. Наряду с высокой селективностью группы и строгими критериями включения, что, на наш взгляд, является положительными сторонами исследования, нельзя не отметить некоторые ограничения. Прежде всего, к ним относится небольшой объем выборки в исследуемых подгруппах. Вместе с тем группы были сопоставимы по основным исследуемым признакам, а полученные результаты продемонстрировали статистически значимые различия в исследуемых показателях. Кроме того, изучение роли "неклассических", менее изученных в аспекте ХСНсФВ биомаркеров ДЖ, включая гепсидин-25, рТФР и индекс рТФР/Log ферритина, отражает более углубленный подход к исследованию в данной области. Таким образом, полученные данные имеют высокую научную значимость и подчеркивают необходимость более глубокого изучения вопроса поиска корректного и точного биомаркера ДЖ в когорте пациентов с ХСНсФВ путем проведения более масштабных исследований в этой области.

Заключение

Отсутствие стандартизированных диагностических критериев ДЖ для когорты пациентов с ХСНсФВ требует использования комбинации различных лабораторных маркеров обмена железа. При этом комбинированная оценка рТФР и сывороточного ферритина охватывает практически весь спектр процессов обмена железа в организме, предоставляя возможность более комплексного подхода к оценке ДЖ.

У пациентов с ХСНсФВ уровень ферритина ≤30 мкг/л имеет самостоятельное диагностическое значение и может служить единственным диагностическим критерием ДЖ. У пациентов с ХСНсФВ с уровнем ферритина >30 мкг/л, и особенно у пациентов с ферритином, находящимся в диапазоне 30-100 мкг/л, для принятия решения о наличии ДЖ и целесообразности его коррекции требуется оценка дополнительных маркеров, таких как КНТЖ, СЖ, рТФР, рТФР/Log ферритина.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.