Анализ лабораторных показателей крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и гипераммониемией

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) на сегодняшний день представляет существенную клиническую, социальную и экономическую проблему, накладывая тяжёлое бремя на систему здравоохранения.

В современной медицинской науке прослеживается тенденция к активному изучению взаимосвязи неинфекционных заболеваний и метаболических процессов. Одним из актуальных вопросов является гипераммониемия (ГА) и её влияние на течение внутренних болезней. Данные об особенностях ХСН у пациентов с ГА ограничены, лишь в немногих литературных источниках встречаются сведения о положительной корреляции уровня аммиака с функциональным классом ХСН [1].

Особую значимость имеет вопрос изучения лабораторных показателей у пациентов с ХСН, а также их диагностической и прогностической роли в отношении течения ХСН. В частности, наибольшую распространённость получило использование мозгового натрийуретического пептида и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) для диагностики ХСН и прогнозирования ее течения [2-4]. Наряду с мозговым натрийуретическим пептидом и NT-proBNP диагностическая и прогностическая значимость в отношении течения ХСН была продемонстрирована для неприлизина, sST2 (soluble suppression of tumorigenicity 2 (растворимый белок подавления туморогенеза 2) [2][5], интерлейкина-6 [6], циркулирующих белков теплового шока (БТШ) (БТШ 70, кардиоваскулярного БТШ) [7], триметиламиноксида [8], нейрорегуляторного пептида галанина [9] и некоторых других соединений. Активно проводятся исследования прогностической значимости лабораторных маркеров у пациентов с ХСН и коморбидными состояниями: высокочувствительный тропонин, миокардиальный белок, связывающий жирные кислоты, копептин у пациентов с ХСН и тромбоэмболией лёгочной артерии (ТЭЛА) [10]; NT-proBNP у лиц с ХСН и хронической болезнью почек (ХБП) [11]; галектин-3 у пациентов с ХСН и остеоартритом [12]; матриксная металлопротеиназа-7 и её связь с риском развития ХСН у пациентов с ХБП на перитонеальном диализе [13] и др.

В литературе имеются сведения о более высоком уровне NT-proBNP у пациентов старческого возраста с ХСН и дефицитом железа в сравнении с пациентами пожилого возраста [14]. У лиц с ХСН нередко может встречаться анемия, притом не только как сопутствующее заболевание, а в ряде случаев как следствие ХСН [15]. Айдумова О. Ю. и др. (2021) сообщают о прогностической роли С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом (вчСРБ), в отношении снижения фракции выброса левого желудочка <50% при его значениях >2,54 мг/л [16].

Однако, несмотря на имеющиеся сведения о диагностической и прогностической значимости лабораторных показателей у пациентов с ХСН, в т.ч. с наличием коморбидных состояний, данные литературы об особенностях лабораторных показателей у пациентов с ХСН и ГА на сегодняшний день нами найдены не были.

Цель исследования — провести сравнительный анализ лабораторных показателей крови у пациентов с ХСН в зависимости от наличия ГА и выявить отклонения, которые могут указывать на более тяжёлое течение ХСН у лиц с ГА.

Материал и методы

Настоящий анализ является элементом проспективного исследования, проводимого на базе терапевтического отделения ОГБУЗ "Иркутская городская клиническая больница № 1", в котором участвовали 156 пациентов с ХСН на фоне стабильной ишемической болезни сердца (ИБС). Набор участников исследования проводился с сентября 2024г по сентябрь 2025г. Сформировано 2 группы: основная — ХСН с ГА: n=83 (мужчины: n=34 (41,0%); женщины: n=49 (59,0%), медиана возраста — 75,0 (68,0; 84,0) лет) и контрольная — ХСН без ГА: n=73 (мужчины: n=31 (42,5%); женщины: n=42 (57,5%), медиана возраста — 75,0 (68,0; 82,0) лет). Статистически значимых различий по индексу массы тела между группами выявлено не было — средние значения составляли 29,5±6,6 кг/м² в основной группе и 29,5±6,4 кг/м² в контрольной группе (р=0,967).

Критерии включения: возраст >18 лет, ХСН 1 и 2 стадии с различной фракцией выброса левого желудочка (по методу Simpson) и функциональным классом, стабильная ИБС. Критерии невключения: предстадия ХСН, острый коронарный синдром, ТЭЛА, первичные кардиомиопатии, клапанные пороки сердца, перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес., подтверждённое онкологическое заболевание, острое почечное повреждение, ХБП С4 и С5, подтверждённый активный гепатит или цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак, любые прогрессирующие диффузные заболевания печени (по данным медицинской документации), хроническая обструктивная болезнь лёгких с тяжёлой и крайне тяжёлой степенью обструкции. Критерии исключения: развитие ТЭЛА в период наблюдения, перевод в другой стационар, смерть пациента.

Исследование проводилось с соблюдением принципов Хельсинкской декларации и Good Clinical Practice. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Иркутского государственного медицинского университета (протокол № 1 от 20.02.2024). Всеми участниками подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Наличие стабильной ИБС и ХСН подтверждалось в соответствии с критериями, согласно Федеральным клиническим рекомендациям [3][17].

Лабораторные исследования проводились унифицированными методами. Среди лабораторных тестов использовались: клинический анализ крови (BC-6800 Plus, Mindray, КНР), анализ биохимических показателей крови (глюкоза, креатинин, билирубин и его фракции, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин, липидограмма (BA-88A, Mindray, КНР), гликированный гемоглобин (VARIANT II TURBO, Bio-Rad, США)), коагулограмма (СХ-9000, Mindray, КНР). Расчёт скорости клубочковой фильтрации проводился по формуле CKD-EPI.

Концентрация вчСРБ определялась иммуноферментным методом с использованием набора реактивов "СРБ-ИФА-БЕСТ высокочувствительный" (Вектор-Бест, Россия), аналитическая чувствительность набора — 0,05 мг/л. Концентрация NT-proBNP также определялась иммуноферментным методом с использованием набора реактивов "NT-proBNP-ИФА-БЕСТ" (Вектор-Бест, Россия), аналитическая чувствительность набора — не <20 пг/мл. Иммуноферментный анализ с использованием указанных наборов проводился на автоматическом анализаторе Gemini (Stratec Biomedical, Швейцария).

Уровень аммиака в капиллярной крови определялся фотометрическим методом, основанным на микродиффузии, с использованием портативного экспресс-анализатора PocketChem BA PA-4140 (Arkray, Япония), набор Ammonia Test Kit II (Arkray, Япония). Для анализа проводилось взятие крови из пальца натощак при условии отсутствия физической активности и курения накануне, анализ проводился сразу же после взятия крови.

ГА диагностировалась при уровне аммиака >60 мкмоль/л. По степени тяжести выявлялась лёгкая ГА (уровень аммиака 61-100 мкмоль/л) и средняя ГА (уровень аммиака 101-200 мкмоль/л) [18], пациентов с тяжёлой ГА не было.

Первичное обследование проводилось в течение первых суток от момента поступления в стационар, повторное — через 10 дней от момента первичного обследования.

В повторном обследовании участвовали 152 человека: основная группа — n=82 (53,9%), контрольная группа — n=70 (46,1%). У всех пациентов основной группы подтверждалась стойкая ГА. Были исключены 4 человека: 1 пациент по причине смерти, 2 пациента по причине перевода в другой стационар, 1 пациентка по причине развития ТЭЛА в процессе наблюдения.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы SPSS Statistics 27 (IBM, США). Сравнительный анализ частоты палочкоядерного сдвига >10% осуществлялся с использованием точного критерия Фишера. Распределение количественных показателей оценивалось с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). Количественные данные описаны с помощью среднего со стандартным отклонением (M±SD) при нормальном распределении данных, с помощью медианы и интеквартильного размаха — Me (Q25; Q75) — при распределении, отличном от нормального. Сравнительный анализ количественных данных проводился с использованием t-критерия Стьюдента и t-критерия Уэлча при нормальном распределении данных, U-критерия Манна-Уитни при распределении, отличном от нормального. Корреляционный анализ проводился с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ρ). При анализе лабораторных показателей в динамике использовался критерий Уилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р<0,05.

Результаты

В таблице 1 представлены результаты сравнительного анализа лабораторных показателей крови у пациентов с наличием и отсутствием ГА.

В клиническом анализе крови у пациентов с ГА отмечалось значительно более низкое абсолютное и относительное содержание лимфоцитов по сравнению с пациентами без ГА (р=0,004 и р=0,014, соответственно). По данным липидограммы, пациенты с ГА имели более низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, чем пациенты без ГА (р=0,008). У лиц с ГА регистрировались существенно более высокие значения вчСРБ и NT-proBNP (р=0,008 и р=0,005, соответственно), более низкий уровень общего белка и альбумина в сыворотке крови (р=0,003 и р<0,001, соответственно) в сравнении с лицами без ГА. Активность АСТ у пациентов с ГА был выше, чем у пациентов без ГА (р<0,001).

В отношении других показателей, а именно уровня гемоглобина, количества лейкоцитов, частоты палочкоядерного сдвига >10%, уровня креатинина, скорости клубочковой фильтрации, уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, триглицеридов, фибриногена, общего, прямого и непрямого билирубина, активностей аланинаминотрансферазы, γ-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы в крови между пациентами с ГА и без ГА статистически значимых различий выявлено не было.

С целью выявления возможной ассоциации отклонений лабораторных показателей со степенью тяжести ГА был проведён их сравнительный анализ у пациентов с лёгкой и средней ГА (таблица 2).

У пациентов со средней ГА регистрировалось более низкое относительное содержание лимфоцитов в крови (p=0,043), существенно более высокий уровень вчСРБ (р=0,015) и NT-proBNP (р=0,018), значительное более низкий уровень общего белка (р=0,002) и сывороточного альбумина (р=0,009), чем у пациентов с лёгкой ГА.

С целью выявления ассоциации между уровнями вчСРБ, NT-proBNP и аммиака, а также уровнями сывороточного альбумина и активности АСТ нами был проведён корреляционный анализ.

При сопоставлении уровня аммиака и уровня вчСРБ в группе пациентов с ГА была выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь слабой силы (ρ=0,315, p=0,004), в то время как в группе пациентов без ГА корреляционной связи выявлено не было (ρ=0,049, p=0,683). При сопоставлении уровня аммиака с уровнем NT-proBNP в группе пациентов с ГА была также выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь слабой силы (ρ=0,277, p=0,011), в то время как в группе пациентов без ГА связи выявлено не было (ρ=-0,006, p=0,959). При сопоставлении уровня сывороточного альбумина с активностью АСТ в группе пациентов с ГА была выявлена значимая обратная корреляционная связь слабой силы (ρ= -0,219, p=0,047), в то время как в группе пациентов без ГА значимой связи выявлено не было (ρ= -0,064, p=0,593).

Результаты повторного обследования представлены в таблице 3. У всех пациентов независимо от наличия ГА повышался уровень гемоглобина (у пациентов с ГА — в 68,3%, p<0,001, у лиц без ГА — в 78,6%, p<0,001). Различий в выраженности повышения уровня гемоглобина в зависимости от наличия ГА выявлено не было. Среди пациентов с ГА значительно повышалось абсолютное и относительное количество лимфоцитов в крови (в 62,2%, p=0,009 и в 67,1%, р=0,001, соответственно), в то время как у пациентов без ГА существенных изменений не наблюдалось (p=0,210 и р=0,158, соответственно). У лиц без ГА отмечалось статистически значимое снижение уровня вчСРБ (в 71,4%, p<0,001), в то время как у пациентов с ГА значительных изменений не было (p=0,949). Среди пациентов с ГА отмечалось существенное повышение уровня NT-proBNP (в 70,7%, p<0,001), в то время как у пациентов без ГА наблюдалось его значительное снижение (в 91,4%, p<0,001). У пациентов с ГА регистрировалось повышение уровня аммиака в капиллярной крови (в 64,6%, p<0,001), без ГА — изменений не было (p=0,183).

Обсуждение

Согласно результатам проведённого анализа, у пациентов с ХСН и ГА отмечалось более низкое, как абсолютное, так и относительное содержание лимфоцитов в крови, а также более низкий уровень общего белка и сывороточного альбумина. Кроме того, регистрировались более низкие относительное содержание лимфоцитов, уровень общего белка и сывороточного альбумина у пациентов со средней ГА в сравнении с лёгкой степенью ГА. При изучении литературных данных информации, свидетельствующей о снижении количества лимфоцитов как о специфичном проявлении ХСН, нами найдено не было. В работе Ватутина Н. Т. и др. (2016) среди причин лимфопении ХСН также не упоминается [19].

Снижение уровня сывороточного альбумина может быть обусловлено развитием застойных изменений в печени с последующим снижением её белково-синтетической функции, а также развитием энтеропатии на фоне ХСН [20]. В настоящем исследовании уровень сывороточного альбумина отрицательно коррелировал с активностью АСТ в группе пациентов с ГА, что может свидетельствовать в пользу гипотезы о вовлечении печени в снижение уровня сывороточного альбумина. Как ГА, так и гипоальбуминемия могут являться проявлением печёночно-клеточной недостаточности [21], наличие которой не исключается при наличии ХСН.

В исследовании Зыкиной Е. Ю. и др. (2023) показан сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности у пациентов со стабильной ИБС и неалкогольной жировой болезнью печени. При этом уровень аммиака у таких пациентов был существенно выше, чем у пациентов без неалкогольной жировой болезни печени [22]. Приведённые данные литературы, а также результаты настоящего анализа, могут указывать на ассоциацию ГА, дислипидемии и поражения печени, что также имеет место при ХСН. Несмотря на то, что в настоящее исследование не были включены пациенты с подтверждённым активным гепатитом, активность АСТ у лиц с ГА была выше, чем у лиц без ГА, что может указывать на вовлечение печени в патологический процесс.

По литературным данным, NT-proBNP, отражая миокардиальный стресс и выраженность гемодинамических нарушений, и СРБ, отражая системное воспаление, имеют прогностическую значимость в отношении усугубления течения ХСН [16]. Имеются сведения об ассоциации повышения уровня NT-proBNP >3500 пг/мл и увеличения общей смертности на 55% [23]. В настоящем исследовании, несмотря на то что пациенты, как основной, так и контрольной групп имели ХСН, уровни NT-proBNP и вчСРБ при наличии ГА были существенно выше, чем при её отсутствии. Следует отметить, что на фоне терапии ХСН у лиц с ГА не наблюдалось снижения уровня вчСРБ, а уровень NT-proBNP возрастал, что может свидетельствовать о возможной резистентности к терапии ХСН у лиц с ГА.

Ограничения исследования. Исследование являлось одноцентровым, включало небольшое количество пациентов и предполагало непродолжительный период наблюдения. Стоит учитывать возможность погрешности при определении NT-proBNP, т.к. условия, в которых проводилось исследование, позволяли использовать только метод иммуноферментного анализа, также необходимо учитывать, что для NT-proBNP характерен широкий разброс значений. Возможно, для более точной и детальной оценки необходимы дальнейшие исследования с участием большего количества пациентов и более длительным сроком наблюдения.

Заключение

Исходя из полученных результатов, можно полагать, что выявленные отклонения лабораторных показателей крови могут отражать более тяжёлое течение ХСН при ее сочетании с ГА. Следует отметить, что упомянутые лабораторные особенности ярче проявлялись у лиц со средней ГА, чем у лиц с лёгкой степенью ГА. Наблюдаемая тенденция к более высокому уровню вчСРБ и NT-proBNP у пациентов с ХСН и ГА в сравнении с пациентами с ХСН без ГА может иметь значимость для врача, так как вчСРБ и NT-proBNP являются важными прогностическими маркерами у пациентов с ХСН в отношении ее течения, а их повышение может указывать на возможную резистентность к терапии ХСН у пациентов с ГА. При этом вопрос о том, что является первичным — ХСН, ГА или поражение печени остаётся открытым и обосновывает перспективы дальнейших исследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.