Клинико-инструментальные и лабораторные предикторы отдаленных исходов у больных, перенесших острую декомпенсацию хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

Введение

Под декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) понимают клинический синдром, характеризующийся нарастающими признаками застоя как по большому, так и по малому кругу кровообращения [1] у пациентов с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) >50%. Несмотря на широко применяемые методы лучевой, ультразвуковой и лабораторной диагностики, остаются нерешенные проблемы диагностической и прогностической верификации нарушений внутрисердечной гемодинамики и нарастания застойных явлений — неспецифичность симптомов, межоператорская вариабельность трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), нестабильность уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у отдельных групп пациентов [2]. Важнейшую роль в диагностике ХСНсФВ играет полный протокол ЭхоКГ с детальной характеристикой показателей давления наполнения ЛЖ, но в реальной практике это не всегда реализуется: индексированный объем (ИОЛП) левого предсердия (ЛП) указывают лишь 56,8% специалистов, отношение скорости раннего диастолического наполнения к ранней диастолической скорости движения митрального кольца (Е/е’) — 51,6%, систолическую экскурсию кольца трикуспидального клапана (TAPSE) — 60% [3].

Ключевую роль в патогенезе ХСНсФВ играет процесс ремоделирования миокарда, развивающегося вследствие персистирующего воспаления [4]. Ремоделирование миокарда сказывается как на гемодинамических параметрах: снижении времени замедления раннего трансмитрального потока, увеличении расчетного систолического давления в легочной артерии и скорости трикуспидальной регургитации (ТР), так и на структурных параметрах: увеличении массы миокарда ЛЖ, объема ЛП, жесткости ЛЖ, скорости движения латеральной и септальной частей митрального кольца и т.д. Повышение давления в левых камерах сердца и малом круге кровообращения передается в т.ч. и на правый желудочек, приводя к нарушению его систолической функции [5]. Таким образом, ремоделирование миокарда при ХСНсФВ носит бивентрикулярный характер, что во многом обуславливает декомпенсацию и неблагоприятный исход заболевания.

Примечательно, что на прогноз пациентов после перенесенной острой декомпенсации ХСНсФВ значимо влияют повторные госпитализации в течение года — наиболее неблагоприятный исход имеют пациенты, повторно попавшие в отделение кардиореанимации в первые 3 мес. после выписки. По данным российских исследований до трети пациентов погибает из-за сердечно-сосудистого события уже через 1 мес. после выписки [6].

Принимая во внимание вклад процессов ремоделирования и воспалительных реакций в развитие и прогрессирование диастолической дисфункции и, как следствие, нарастание застойных явлений у пациентов с ХСНсФВ, перспективным направлением является анализ биомаркеров, отражающих интенсивность процессов структурных изменений миокарда. Классический биомаркер СН — NT-proBNP значимо коррелирует с тяжестью застойных явлений, однако на его уровень оказывают влияние и другие факторы: ожирение, фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, женский пол, вмешательства на сердце и др. [7]. В связи с этим интерес вызывают биомаркеры, напрямую участвующие в перестройке белков внеклеточного матрикса — металлопротеиназы, которые могут повысить точность прогнозирования течения заболевания и выделить пациентов более высокого риска.

Данные белки-гидролазы участвуют в процессах регенерации, воспаления и клеточной пролиферации, а их функция в нормальных условиях регулируется специфическими тканевыми ингибиторами (тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ — ТИМП) [8]. Было показано, что дисбаланс между матриксной металлопротеиназой (ММП) и их ингибиторами ассоциирован с течением онкологических заболеваний, СН, остеоартрита и ревматоидного артрита [9]. Наибольший интерес при сердечно-сосудистых заболеваниях представляют ММП группы желатиназ: ММП-2, ММП-9 и их специфический тканевой ингибитор 1 (ТИМП-1). Ранние работы продемонстрировали влияние острого миокардиального повреждения и СН со сниженной ФВ на уровни ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1. Кроме того, в этих исследованиях была выявлена прямая корреляция с уровнем NT-proBNP и объемом ЛЖ [10]. Схожие данные были продемонстрированы при течении дилатационной кардиомиопатии — у таких пациентов экспрессия белков, участвующих в реорганизации клеточного матрикса, в т.ч. ММП-9 и ТИМП-1 значительно повышалась [11]. Таким образом, в литературе описана прогностическая ценность ММП класса желатиназ и их ингибитора при СН с низкой ФВ ЛЖ, тогда как при сохраненной ФВ прогностическое значение этих белков остается недостаточно изученным.

Цель исследования — оценить связь показателей внутрисердечной гемодинамики, клинических параметров и уровней циркулирующих ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 с неблагоприятным исходом у пациентов с острой декомпенсацией хронической СН (ОДСНсФВ).

Материал и методы

Работа проводилась в рамках госпитального регистра пациентов с ОДСНсФВ "ГРИФ" — номер NCT06114498 на ClinicalTrials.gov. Протокол одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России № 04-05/23 от 18.09.2023. Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Через 12 мес. с участниками или их родственниками устанавливался телефонный контакт для оценки конечных точек: смерти от всех причин, повторной госпитализации по поводу острой декомпенсации СН. В случае невозможности установить телефонный контакт сбор информации проводился из единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС).

Критерии включения в исследование: госпитализация с клинической картиной ОДСНсФВ (одышка, ортопное, клиника "сердечной астмы" и/или "отека легких") в городскую клиническую больницу им. В. В. Вересаева г. Москвы с 20.09.2023 по 19.01.2025; уровень NT-proBNP >450 пг/мл у пациентов <55 лет; >900 пг/мл у пациентов 55-75 лет; >1800 пг/мл у пациентов >75 лет; ФВ ЛЖ ≥50%; показатели ЭхоКГ, согласующиеся с наличием признаков повышенного давления наполнения и диастолической дисфункции ЛЖ; подписание информированного согласия на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Критерии невключения: острый коронарный синдром и тромбоэмболия легочной артерии при поступлении, клапанные пороки сердца (за исключением вторичной митральной или трикуспидальной регургитации умеренной степени), злокачественное новообразование (в активной стадии, выявление в период госпитализации).

В исследование было включено 160 пациентов, госпитализированных с признаками ОДСНсФВ. Мужчин было 25,6% (n=41), а женщин — 74,4% (n=119). У всех пациентов проводился сбор анамнестических и антропометрических данных: наличие сопутствующей патологии, терапия на амбулаторном этапе, пол, рост и вес, индекс массы тела, окружность талии и выполнялось физикальное обследование.

Взятие образцов крови из кубитальной вены проводилось в первые 10 мин после поступления в отделение кардиореанимации до начала лечения. Для биохимических и иммунохимических исследований была получена сыворотка крови (центрифугирование 2000 g, в течение 15 мин). Рутинные лабораторные исследования включали определение уровня NT-proBNP, концентрация которого определялась иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Maglumi 2000 (Snibe, Китай) c применением набора Maglumi NT-proBNP Assay c аналитической чувствительностью (нижний лимит детекции 5,0 пг/мл, и калибровочным диапазоном до 35000 пг/мл. Для иммуноферментных исследований кровь замораживалась при -20 °С, и далее хранилась при температуре -80 °С в лаборатории "Банк биологического материала" "НМИЦ ТПМ" Минздрава России до момента проведения анализа.

Концентрации ММП-2 и ММП-9 определялись в сыворотке крови, разведенной фосфатным буфером согласно инструкции производителя с применением наборов реактивов Cloud Clone (КНР/США) с аналитической чувствительностью (лимитом детекции) 0,114 и 0,122 нг/мл, соответственно, и калибровочным диапазоном 0,312-20,0 и 0,15-10,0 нг/мл. Уровень ТИМП-1 определялся в разведенной фосфатным буфером сыворотке крови согласно инструкции производителя с применением набора компании RayBiotech (США) с аналитической чувствительностью 40 пг/мл и калибровочным диапазоном 25-18000 пг/мл. Анализ проводился с применением анализатора Multiskan FC (Thermo, США).

Инструментальное обследование: в течение первых 10-30 мин (до введения диуретика) всем пациентам, поступившим в отделение, выполнялись электрокардиография и ЭхоКГ в соответствии с порядками и стандартами оказания медицинской помощи. Трансторакальное ЭхоКГ выполнялось в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями с определением параметров систолической функции обоих желудочков, давления наполнения ЛЖ, диастолической функции ЛЖ (ИОЛП, E/e’, скорость ТР, TAPSE, фракционное изменение площади правого желудочка (ПЖ) (FAC RV), систолическая скорость экскурсии кольца трикуспидального клапана (RV S’); верификация конгестивного статуса проводилась с помощью ультразвукового исследования легких, нижней полой вены, печеночных и воротной, а также почечных вен до начала диуретической терапии, приоритизация осуществлялась в соответствии с тяжестью общего состояния больного.

Всего удалось установить статус 145 пациентов. Первичная комбинированная конечная точка (ПККТ) включала: смерть от всех причин в течение 12 мес. с момента выписки, повторную госпитализацию по поводу ОДСНсФВ, острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в период наблюдения.

Статистический анализ проводился в программе SPSS Statistics v 26.0 (США). Для качественных параметров определялись частоты (%), различия оценивались с помощью критерия χ² Пирсона. Количественные данные представлялись в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [Q25-Q75]) при распределении, отличном от нормального. Нормальность распределения определялась критерием Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) и критерием Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). Группы сравнивались при помощи критерия Манна-Уитни. Связь между количественными параметрами оценивалась при помощи корреляционного анализа Спирмена. Для биомаркеров пороговые уровни определялись при помощи ROC-анализа и расчета индекса Юдена. Отдаленные исходы анализировались при помощи пропорциональной модели рисков Кокса, где определялись отношение рисков (hazard ratio, HR) и 95% доверительный интервал (ДИ). Интервал наблюдения включал период от момента выписки до 12 мес. или до достижения события. В многофакторный анализ были включены статистически значимые параметры по данным однофакторного анализа с принудительным включением пола и возраста в модель. При проверке всех статистических гипотез уровень значимости был принят <0,05.

Результаты

В таблице 1 представлена общая характеристика исследуемых больных. Все пациенты получали лечение согласно актуальным клиническим рекомендациям [1]. Ведущей причиной госпитализации (79,4%) являлась неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ). При этом наблюдалось сочетание неконтролируемого течения АГ и брадиаритмий (гемодинамически значимые атриовентрикулярные блокады 3 и 2 ст.) — у 33 (20,6%) пациентов, неконтролируемой АГ и тахиаритмий (пароксизмальная, персистирующая форма фибрилляции/трепетания предсердий — ФП/ТП) (16,3%). Все пациенты имели в анамнезе гипертоническую болезнь, у 64,4% имелась ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 57,3% пароксизмальная, персистирующая или постоянная форма ФП/ТП, у 40% — сахарный диабет (СД) 2 типа, у 6,3% — бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких. При поступлении у 108 (67,5%) пациентов определялось положение ортопноэ, у 110 — (68,85%) набухание шейных вен, у 120 (75%) — отеки нижних конечностей. Таким образом, среди пациентов преобладали женщины с наличием ожирения, СД 2 типа, ИБС и неконтролируемой АГ.

Медиана ММП-2 в общей группе больных ОДСНсФВ составила 343,25 [ 304,0-368,0] нг/мл, для ММП-9 — 1096,3 [ 761,5-1565,1] нг/мл, для ТИМП-1 — 367,4 [ 262,7-669,5] нг/мл. Сывороточный уровень ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 статистически значимо не коррелировал с возрастом (ММП-2, p=0,85; ММП-9, p=0,22; ТИМП-1, p=0,09). Также не было выявлено значимых различий по полу (ММП-2, p=0,57; ММП-9, p=0,99; ТИМП-1, p=0,95). Таким образом, статистически значимых ассоциаций между уровнями ММП-2, ММП-9, ТИМП-1, возрастом и полом не выявлено.

У пациентов с более выраженными клиническими конгестивными проявлениями наблюдалась более высокая секреция ММП. Уровень ММП-2 значимо был выше в группе пациентов с ортопноэ (351,8 [ 308,5-378,0] нг/мл, p=0,014), у пациентов с наличием набухания шейных вен значимо выше был уровень ММП-2 (351,8 [ 314,5-377,5] нг/мл, p=0,005) и ММП-9 (1205,5 [ 850,0-1597,6] нг/мл, p=0,015). У больных с отеками нижних конечностей значимо был выше уровень ММП-9 (1214,5 [ 834,95-1625,3] нг/мл, p=0,015).

У пациентов с высокой градацией диастолической дисфункции и нарушениями систолической функции ПЖ отмечен значимо более высокий уровень NT-proBNP: у больных с ИОЛП >34 мл/м², p=0,004; E/e’ >14, p=0,15; ТР >2,8 м/с, p<0,001; TAPSE <17 мм, p=0,007; RV S’ <9,5 см/сек, p=0,009; FAC <35%, p=0,006. В то же время, пациенты данной группы статистически значимо не отличались от больных с нетяжелой диастолической дисфункцией и нарушением систолической функции ПЖ по уровню ММП и ТИМП-1. Различие в уровне ММП-2 в группе пациентов с Е/е’ >14 и Е/е’ ≤14 были незначимы: 359,0 нг/мл [ 314,5-384,0] vs 330,5 нг/мл [ 300,5-360,0] (p=0,05).

С целью оценки прогностического потенциала анализируемых биохимических и ультразвуковых маркеров был проведен анализ исходов заболевания. ПККТ зарегистрирована у 44 пациентов и включала следующие события: смерть от всех причин (n=23), повторную госпитализацию по поводу декомпенсации ХСНсФВ (n=21). Медиана времени до наступления ПККТ составила 111 дней [ 53-186].

В таблице 2 представлены результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса с учетом клинико-анамнестических данных и результатов физикального осмотра. Были выявлены статистически значимые ассоциации ПККТ с анамнестическими данными и физикальными признаками застойных явлений: набуханием шейных вен (HR=2,192) и наличием асцита (HR=2,185).

Для оценки ассоциации результатов рутинных лабораторных исследований и биомаркеров ремоделирования миокарда с вероятностью наступления ПККТ был выполнен однофакторный регрессионный анализ, представленный в таблице 3. С учетом широкого диапазона значений биомаркеров и ограниченной клинической интерпретируемости HR при изменении показателя на 1 единицу дополнительно был проведен ROC-анализ с расчетом индекса Юдена. Были определены следующие пороговые значения, ассоциированные с достижением ПККТ: NT-proBNP >2514 пг/мл (чувствительность 54,5%, специфичность 66,3%), ММП-2 >361 нг/мл (чувствительность 43,2%, специфичность 77,2%), ММП-9 >1863 нг/мл (чувствительность 18,2%, специфичность 89,1%), ТИМП-1 >908 нг/мл (чувствительность 11,4%, специфичность 92,1%), ММП-2/ТИМП-1 >1,4 (чувствительность 31,8%, специфичность 82,2%) и ММП-9/ТИМП-1 >5,6 (чувствительность 27,3%, специфичность 83,2%). Среди 44 пациентов, достигших ПККТ, уровень ММП-2 >361 нг/мл имели 19 (43,2%) человек. При анализе показателей в категориальном виде статистически значимую ассоциацию с достижением ПККТ продемонстрировали NT-proBNP >2514 пг/мл, ММП-2 >361 нг/мл. Для ММП-9 и ТИМП-1 статистически значимых ассоциаций выявлено не было.

В таблице 4 представлены результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для качественных ЭхоКГ параметров, отражающих ремоделирование, наполнение и сократимость миокарда желудочков в отношении вероятности развития ПККТ. Статистически значимая ассоциация выявлена для высоких градаций давления наполнения ЛЖ Е/е’ (HR=2,076) и параметров систолической функции ПЖ: снижение RV S’ (HR=2,5470) и снижение изменения фракционной площади ПЖ — FAC RV (HR=2,222). Перед включением показателей систолической функции ПЖ в многофакторную модель был проведён корреляционный анализ Спирмена между RV S’ и FAC RV. Выявлена статистически значимая положительная корреляция между указанными параметрами (r=0,685; p<0,001), в связи с чем в многофакторную модель был включён только показатель давления наполнения ПЖ RV S’ как наиболее значимый.

Данные, значимо ассоциированные с вероятностью возникновения ПККТ, были включены в многофакторную регрессионную модель Кокса. Принимая во внимание причинно-следственный характер ОДСНсФВ к основному заболеванию, в анализ последовательно включались анамнестические данные по наличию ИБС, СД 2 типа, наличие ФП/ТП и ожирения. Из данных факторов статистически значимым оказалось лишь наличие ИБС (HR=4,200, 95% ДИ: 1,616-10,917, p=0,003). Получившаяся модель приведена в таблице 5. Превышение уровня циркулирующей ММП-2 >361 нг/мл (HR=2,385, 95% ДИ: 1,278-4,450, p=0,006) и наличие ИБС в анамнезе оказались значимым предикторами наступления ПККТ.

Обсуждение

ХСНсФВ у лиц пожилого возраста представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной кардиологии и терапии, возникающей вследствие неконтролируемой АГ, ожирения, СД и ИБС, которые в совокупности приводят к структурно-функциональному ремоделированию миокарда, диастолической дисфункции и развитию застойных явлений из-за задержки жидкости. Особую значимость представляет поздняя диагностика данного состояния, поскольку ХСНсФВ нередко манифестирует лишь на этапе госпитализации по поводу острой декомпенсации, в то время как до этого момента заболевание протекает малосимптомно и при рутинном амбулаторном обследовании не выявляется. В связи с этим ключевой задачей современного клинициста является не только своевременное выявление ХСНсФВ, но и глубокий анализ первопричин острой декомпенсации у коморбидных больных. Понимание триггерных факторов, таких как нарушения ритма, ишемия, неконтролируемая АГ позволяет разработать персонализированные стратегии вторичной профилактики. Комплексный подход к ведению таких пациентов, включающий оценку клинико-инструментальных и биохимических маркеров, является единственным эффективным методом предотвращения повторных эпизодов декомпенсации и улучшения отдаленного прогноза. В качестве научной гипотезы предложено оценить диагностический и прогностический потенциал металлопротеиназ — ключевых компонентов в процессе деградации белков внеклеточного матрикса, избыточная секреция которых является признаком дезадаптивного ремоделирования миокарда [12].

Роли структурных и гемодинамических нарушений в прогнозе ХСНсФВ посвящен метаанализ Narimani-Javid R, et al. (2025), охвативший 1936 пациентов, который продемонстрировал значимое влияние снижения функции ПЖ, определяемого по таким ультразвуковым параметрам как TAPSE, FAC RV, RV S’, глобальная продольная деформация свободной стенки ПЖ, а также величина ФВ ПЖ <45% по данным магнитно-резонансной томографии сердца и Y-образное изменение пульсации в яремных венах методом допплерографии, на смерть от всех причин в течение 8 лет наблюдений (HR 2,28, 95% ДИ: 1,95-2,68, p<0,001) [13]. В то же время данный метаанализ не включал описание результатов биохимических исследований, ограничившись инструментальной частью.

В исследовании Buckley LF, et al. (2023), куда включались пациенты без предшествующей СН, было продемонстрировано, что более высокие уровни ММП-2 прямо коррелировали с признаками диастолической дисфункции (высокими показателями E/e’, ИОЛП, индексированной массой миокарда, снижением резервуарного стрейна ЛП) [14]. Российские исследователи в 2014г установили прямую корреляционную связь между уровнем ТИМП-1 и функциональным классом СН. Превышение концентрации ТИМП-1 >485,7 нг/мл значимо коррелировало с неблагоприятным исходом у пациентов с СН с различными фенотипами [15]. В настоящей работе исследована когорта пациентов с ОДСНсФВ, в которой не было получено значимых ассоциаций описанных параметров с уровнями ММП-2 и ТИМП-1. Прогноз пациентов с острой декомпенсации СН определяется тяжестью застойных явлений, что детерминировано в т.ч. уровнем NT-proBNP, который на сегодняшний день остается важнейшим биохимическим индикатором конгестивного статуса. ММП-2 и ТИМП-1, являясь маркерами структурного ремоделирования и формирования ХСНсФВ, не ассоциируются с острой декомпенсацией патологического процесса, что впервые было продемонстрировано в данной работе, подчеркивая ее актуальность, новизну и практическую значимость.

В исследовании Morishita T, et al. были продемонстрированы более высокие уровни ММП-9 у пациентов с СН с различной ФВ с повторными госпитализациями в течение периода наблюдения, составившего в среднем 88 мес., чем у больных без повторных госпитализаций [16]. При этом авторами не было получено значимого различия в уровне ММП-9, ТИМП-1 и их соотношения между пациентами с сохраненной и со сниженной ФВ. Превышение уровня ММП-9 >23,2 нг/мл (чувствительность 64,7%, специфичность 56,6%) было достоверно связано с риском повторной госпитализации по поводу декомпенсации СН вне зависимости от величины ФВ [16]. В настоящем исследовании не было получено значимых ассоциаций ММП-9 с прогнозом, а более высокие концентрации маркера чем у Morishita T, et al. обусловлены наличием острой декомпенсации СН, что также подтверждает предположение об отсутствии связи данных маркеров с прогрессированием застоя.

Наиболее сопоставимым по дизайну является исследование Gao Y, et al., выполненное в китайской популяции и включавшее 380 пациентов, госпитализированных по поводу ОДСНсФВ [17]. Авторы показали, что уровни ММП-2 >290,7 нг/мл, ММП-9 >133,5 нг/мл и ТИМП-1 >72 нг/мл, определённые в первые 48 ч после поступления, были независимо ассоциированы со смертью от всех причин и сердечно-сосудистых событий в течение 2-х лет наблюдения.

В настоящем исследовании статистически значимая ассоциация с достижением ПККТ была выявлена только для ММП-2, при этом пороговое значение маркера было выше и составило 361 нг/мл. Различия пороговых значений могут быть связаны с методическими особенностями определения ММП-2, включая использование различных тест-систем, различающихся по используемым парам антител, а также особенностями исследуемых когорт и сроках взятия биоматериала.

Ограничения исследования. Ограничениями исследования являлись относительно небольшой размер выборки и ограниченное число зарегистрированных событий, что снижало статистическую мощность анализа и ограничивало количество ковариат, включаемых в многофакторную модель. Результаты многофакторного анализа следует рассматривать как поисковые, поскольку исследование не было направлено на разработку валидированной прогностической модели. Пороговые значения биомаркеров были определены в рамках данной когорты и не проходили внешней валидации. Кроме того, отдельные факторы острого периода, включая нарушения ритма и проводимую терапию, не анализировались как самостоятельные ковариаты.

Заключение

ХСНсФВ является одной из наиболее актуальных проблем кардиологии, особенно среди пожилых пациентов, где неконтролируемые коморбидные состояния значительно увеличивают риск декомпенсации. Полученные в результате проведенного исследования данные свидетельствуют о том, что уровень ММП-2 >361 нг/мл и наличие ИБС в анамнезе ассоциированы с повышенным риском достижения ПККТ у пациентов с ОДСНсФВ. Проведенное исследование отражает данные реальной клинической практики на основе клинико-инструментального и лабораторного исследования на базе госпитального регистра и демонстрирует потенциальную прогностическую значимость маркера ремоделирования внеклеточного матрикса ММП-2 у пациентов с ОДСНсФВ. Для предотвращения повторных эпизодов декомпенсации необходимо внедрение персонализированных стратегий вторичной профилактики, которые включают не только контроль гемодинамических показателей, но и активное управление сопутствующими заболеваниями. Необходимы дополнительные исследования для более глубокого понимания роли ММП и других биомаркеров в патогенезе ХСНсФВ, а также их прогностического значения для улучшения клинических исходов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.