Анемия у мужчин и женщин 55 лет и старше: ассоциации с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, коморбидностью и риском смерти

Введение

Анемия является одной из наиболее распространенных гематологических патологий в пожилом возрасте. По данным недавно проведенного метаанализа ее распространенность среди лиц ≥60 лет составляет ~25% [1]. В Российской Федерации (РФ), как и в большинстве экономически развитых стран, частота анемии увеличивается с возрастом, начиная с 50 лет. Так, у лиц 40-50 лет она составляет ~12-15%, в то же время среди индивидов >80 лет этот показатель увеличивается в 2 раза [1].

Снижение уровня гемоглобина долгое время считалось почти неизбежным следствием старения, поэтому в прошлом термин "анемия пожилых людей" был широко распространен. Однако в последние десятилетия были получены доказательства того, что анемия свидетельствует об ухудшении состояния здоровья и в некоторых случаях может служить предиктором неблагоприятных исходов [2]. Этиология анемии в пожилом возрасте по природе многофакторная и может быть связана с дефицитом железа, витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, хроническим воспалением, хронической болезнью почек, злокачественными новообразованиями (ЗНО), и другими причинами [3]. В РФ, как и в других странах Восточной Европы, основными причинами возникновения анемии являются дефицит железа, хроническая болезнь почек, гемоглобинопатии, а также эндокринные и иммунные нарушения [1].

Связь анемии с неблагоприятными клиническими исходами у пожилых пациентов была показана ранее. В частности, установлено, что анемия ассоциирована со снижением функциональной активности, ухудшением качества жизни, повышением риска падений, госпитализаций и снижением когнитивной функции [4][5]. Более того, в исследовании CHARLS (China Health and Retirement Longitudinal Study), проведенном среди 5050 жителей Китая ≥60 лет, было показано, что анемия достоверно ассоциируется с повышенным риском смерти от всех причин даже после коррекции на различные факторы риска (ФР) [6]. Тем не менее, в РФ до настоящего времени популяционных исследований, посвященных изучению ассоциации анемии с ФР и ее прогностической роли в отношении смертности лиц среднего и пожилого возраста, с учетом возможных половых различий не проводилось. С учетом изменения демографической структуры населения в сторону увеличения доли лиц старших возрастных групп изучение данного вопроса представляется актуальным.

Цель исследования — оценить ассоциации анемии с различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), коморбидностью и риском смерти лиц ≥55 лет в зависимости от пола.

Материал и методы

В настоящий анализ включены данные проспективного когортного исследования SAHR (Stress, Aging and Health in Russia, Стресс, старение и здоровье) ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Минздрава России — ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава России (в настоящее время в ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России) при участии Института Демографических Исследований Макса Планка (Росток, Германия) и Университета Дьюка (Дарем, США). Подробный протокол исследования опубликован ранее [7]. Исследование было одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава России и Экспертным Советом университета Дьюка. Обследование выборки (1876 человек в возрасте ≥55, в т.ч. 898 мужчин и 978 женщин) было проведено в 2007-2011гг и включало опрос, инструментальные и лабораторные исследования. Все участники перед обследованием подписывали информированное согласие. Анкета, сформированная по модульному типу, была разработана совместно с международными экспертами. Модуль, содержащий сведения о поведенческих ФР, включал вопросы о статусе курения (курит/не курит в настоящее время) и потребления алкоголя [7]. Потребление алкоголя разделялось на две категории: "злоупотребляющие алкоголем" — лица, потребляющие >168 г/нед. чистого этанола для мужчин и >84 г/нед. для женщин, и "не злоупотребляющие" — остальные участники. Диагноз острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), ЗНО, заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) устанавливался на основании данных анамнеза. Артериальная гипертония (АГ) диагностировалась в случае наличия систолического артериального давления ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления ≥90 мм рт.ст., или приема гипотензивных препаратов. Артериальное давление и частота сердечных сокращения оценивалась с помощью электронного автоматического тонометра Omron HEM-712 дважды с интервалом ~2-3 мин. В анализ включено среднее из двух измерений. Рост и вес измеряли по стандартной методике. Диагноз ожирения выявлялся на основании индекса массы тела, который рассчитывался по формуле Кетле: вес (кг)/рост (м²), за ожирение принималось значение индекса массы тела ≥30 кг/м². Эпидемиологический диагноз инфаркта миокарда (ИМ) устанавливался по данным результатов электрокардиографии, закодированной согласно Миннесотскому коду, а также с помощью вопросника Роуза [7].

Взятие венозной крови осуществлялось утром натощак из локтевой вены. Уровень гемоглобина оценивался по данным общего анализа крови. Диагноз анемии устанавливался в случае уровня гемоглобина в крови <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин независимо от возраста [8]. Уровни общего холестерина (ХС) и глюкозы оценивались по данным биохимического анализа крови. Гиперхолестеринемия диагностировалась при уровне общего ХС ≥5,0 ммоль/л. Диагноз сахарного диабета (СД) 2 типа устанавливался на основании данных анамнеза и/или уровня глюкозы в крови натощак ≥7,0 ммоль/л.

Сбор конечных точек (смерть от всех причин или сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ) осуществлялся в 2024г с использованием стандартных методов, применяемых в эпидемиологических исследованиях¹. В течение всего периода наблюдения от всех причин умерли 928 участников (559 мужчин и 369 женщин), из них 492 участника умерли от ССЗ (296 мужчин и 196 женщин). Контакт был потерян с <1% участников.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился с помощью пакета статистического анализа STATA 14.0 (Data Analysis and Statistical Software). Бинарные переменные описаны при помощи абсолютных и относительных частот, непрерывные — при помощи среднего и стандартного отклонения (M±SD). Сравнение бинарных параметров между независимыми группами проведено при помощи точного критерия Фишера, непрерывных — при помощи критерия Манна-Уитни. Ассоциации анемии с переменными оценивались с помощью логистической регрессии с расчетом отношения шансов, со смертью от всех причин и ССЗ — с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с вычислением отношения рисков (HR — hazard ratio, отношение рисков). Для всех используемых ковариат фактор инфляции дисперсии был <5. Формальная проверка допущения о пропорциональности рисков не проводилась, модель Кокса рассматривалась как адекватная и, по существу, единственно возможная аппроксимация изучаемых данных. Анализ проводился раздельно по полу. При анализе ассоциации анемии и ФР рассмотрено две модели: с поправкой на возраст, как необходимый и важный конфаундер, и с поправкой на все рассмотренные ФР, чтобы показать независимую ассоциацию каждого из них с анемией при взаимном контроле. При анализе ассоциации анемии и конечных точек использовано три модели, чтобы последовательно оценить, насколько связь анемии со смертью устойчива к добавлению разных групп ковариат (метаболические и поведенческие факторы, не сердечно-сосудистая коморбидность, ССЗ). Использованные ковариаты перечислены в таблицах с результатами анализа. Уровень значимости проверяемых гипотез выбран равным 0,05.

Результаты

В исследуемой популяции лиц 55 лет и старше распространенность анемии составила 13,2%. У мужчин анемия была диагностирована в 14,6% случаев, у женщин в 11,6% (таблица 1). Частота анемии увеличивалась с возрастом, достигая наиболее высоких значений в возрастной группе ≥85 лет как среди мужчин (46,7%), так и среди женщин (57,1%), без достоверных гендерных различий (рисунок 1). Участники исследования с анемией были старше (72,0±8,8 vs 68,0±7,4 лет), имели более низкие уровни диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений (таблица 1). Среди пациентов с анемией реже выявлялись гиперхолестеринемия (p<0,001) и ожирение (p<0,001), но чаще — ОНМК в анамнезе (p=0,04), ИМ в анамнезе (p<0,001) и ЗНО (p<0,001). Достоверных различий по частоте АГ, курению, злоупотреблению алкоголем, СД 2 типа и заболеваниям ЖКТ между группами не выявлено (таблица 1).

Согласно результатам многофакторного регрессионного анализа, ЗНО достоверно ассоциировались с анемией, но только среди мужчин (таблица 2). Гиперхолестеринемия ассоциировалась со снижением вероятности анемии как у мужчин, так и у женщин, тогда как ожирение — только среди женщин. В отношении остальных изучаемых переменных достоверных ассоциаций с анемией выявлено не было.

Анемия увеличивала риск смерти от всех причин у мужчин на 58%, у женщин на 71%, соответственно, при поправке на изучаемые ФР ССЗ (таблица 3). В подгруппе участников с ССЗ ассоциации анемии и риска смерти от всех причин сохранялись у частников обоего пола. Анемия также увеличивала риск смерти от ССЗ у мужчин на 39% и у женщин на 58%, соответственно. В подгруппе участников с ССЗ также был выявлен достоверные ассоциации анемии со смертью от ССЗ (таблица 3).

Обсуждение

В настоящем исследовании, проведенном среди населения ≥55 лет, распространенность анемии составила 13,2%. Аналогичные результаты были получены при обследовании популяции жителей США и КНР. Так, в КНР частота анемии у лиц в возрасте 60 лет в 2010-2013гг составляла 13% [9], а в США в 2013-2016гг в популяции ≥65 лет — 14,1% среди мужчин и 10,2% среди женщин [10]. В российском исследовании ЭВКАЛИПТ (Эпидемиологическое исследоВание распространенности гериатричесКих синдромов и возрАст-ассоциированных забоЛеванИй у Пожилых людей в регионах РФ с разными климаТическими, экономическими и демографическими характеристиками) частота анемии среди лиц ≥65 лет была выше, и составила 24% [11]. Полученное различие, вероятно, связано с тем, что выборка в российском исследовании не являлась репрезентативной, т.к. большинство участников были набраны из пациентов, обратившихся за медицинской помощью [12]. Как и в исследовании Seitz AE, et al., в настоящем исследовании доля лиц мужского пола с анемией была несколько выше, по сравнению с женщинами (14,6 vs 11,6%, p=0,094) [10].

При сравнительном анализе участников в зависимости от наличия анемии выявлены статистически значимые различия по ряду клинических и лабораторных показателей. Обнаружена обратная связь повышенного уровня ХС с наличием анемии. Похожие результаты были получены в исследовании Ni W, et al. [13]. Некоторые исследователи считают, что гипохолестеринемия может быть связана с высокой эритропоэтической активностью, сопровождающейся повышенной потребностью пролиферирующих эритроидных клеток в ХС [14]. В то же время обе патологии могут быть маркерами более серьезных заболеваний, таких как тяжелые инфекции, гипертиреоз или ЗНО, которые в свою очередь подавляют выработку ХС и ухудшают состояние эритроцитов². В настоящей работе были также выявлены обратные ассоциации ожирения с анемией, но только у женщин, что согласуется с результатами проведенных ранее исследований [15][16]. Предполагается, что анемия и дефицит массы тела являются маркерами тяжелой сопутствующей патологии, в первую очередь ЗНО. В настоящем исследовании полученный результат свидетельствует о том, что у участников с ожирением не было заболеваний, которые сопровождаются развитием анемии. К тому же, вероятнее всего лица с тяжелой кахексией и анемией в исследование не вошли из-за эффекта выживаемости, т.е. их ранней смерти.

Интересно, что наличие ЗНО в анамнезе ассоциировалось с анемией, но только у мужчин. Согласно результатам ранее проведенных исследований, анемия может возникать не только вследствие течения опухолевого процесса, но и из-за лечения ЗНО. Так, уровень гемоглобина является важным независимым прогностическим показателем при лечении новообразований с помощью лучевой терапии [17]. Отсутствие ассоциации с заболеваниями ЖКТ может быть связано с ограничениями эпидемиологического диагноза заболеваний ЖКТ, которые не включали состояния, приводящие к кровопотере или синдрому мальабсорбции.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что анемия повышала риск смерти от всех причин и ССЗ, а также усугубляла прогноз у пациентов с сопутствующими ССЗ (АГ, ИМ, ОНМК) даже после поправки на ЗНО, заболевания ЖКТ и СД 2 типа. Более того, анемия ассоциировалась с риском смерти от ССЗ как у мужчин (HR 1,39), так и у женщин (HR 1,58). Причем в подгруппе участников с ССЗ были выявлены аналогичные ассоциации. Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследований [18][19]. Выявленные ассоциации, вероятно, связаны гемодинамическими изменениями, возникающими в результате анемии, в т.ч. увеличением сердечного выброса, ведущим к дилатации желудочков и гипертрофии левого желудочка, активацией нейрогуморальной системы, приводящей к патологическому ремоделированию сердца, а также усугублением ишемии миокарда, что увеличивает риск сердечно-сосудистых событий и смерти [18][20][21]. К тому же анемия может быть маркером тяжести общего состояния, что в сочетании с гемодинамическими нарушениями ухудшает неблагоприятный прогноз, особенно у пациентов с ССЗ [22].

Ограничения исследования. Исследование имеет ряд ограничений. Диагнозы ИМ, ОНМК, ЗНО и заболеваний ЖКТ устанавливались на основании эпидемиологических критериев, а не клинической верификации, что ограничивает точность оценки отдельных нозологий. Одномоментный дизайн исследования не позволяет установить причинно-следственные связи развития анемии в данной популяции.

Заключение

По результатам исследования выявлено, что анемия у лиц ≥55 лет достоверно повышает риск смерти от всех причин и ССЗ как у мужчин, так и у женщин. Установлено, что пожилой возраст и ЗНО (но только у мужчин) достоверно увеличивают вероятность анемии, тогда как гиперхолестеринемия и ожирение (только у женщин) ассоциируются с более низкой вероятностью ее наличия. Таким образом, своевременное выявление и коррекция анемии могут рассматриваться как одно из перспективных направлений при разработке персонифицированных с учетом пола стратегий мониторинга здоровья населения РФ среднего и пожилого возраста.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках государственного задания "Разработка экспертной системы оценки "успешного старения" населения РФ, с учетом психологического и физического состояния здоровья в качестве инструмента прогнозирования популяционного и индивидуального риска"; регистрационный номер 124013100888-0.