Применение идаруцизумаба в рутинной клинической практике

Введение

Количество пациентов, которым с целью профилактики тромботических событий показан прием пероральных антикоагулянтов (ПОАК), неуклонно растет. ПОАК, в т.ч. дабигатрана этексилат (ДЭ), эффективно и безопасно применяют в качестве средств вторичной профилактики ишемических инсультов (ИИ) и/или системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий [1-5]. Однако в 1,1-2,2% случаев на фоне приема ПОАК случаются ИИ [6-9]. В таком случае применение ПОАК является ограничением для выполнения системной тромболитической терапии (сТЛТ), за исключением случаев, когда при помощи специфического антагониста возможно в кратчайший срок нейтрализовать действие антикоагулянта [10][11]. Кроме того, у пациентов, принимающих ПОАК, могут возникать другие ургентные состояния, требующие экстренного оперативного вмешательства. Более того, применение ПОАК увеличивает риск кровотечений, в т.ч. внутричерепных [12-14]. В случае возникновения, данные события также потребуют быстрой нейтрализации эффекта ДЭ.

С целью незамедлительной инактивации антикоагулянтного эффекта ДЭ применяют его таргетный специфический антагонист — идаруцизумаб [11][15].

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения идаруцизумаба в рутинной клинической практике.

Материал и методы

С июля 2020 по май 2023гг в НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского по причине развития различных ургентных состояний у 9 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), принимающих ДЭ с целью профилактики ИИ и/или системной эмболии, применен его специфический антагонист идаруцизумаб: 8 (88,9%) пациентов получали ДЭ в связи с неклапанной фибрилляцией предсердий, 1 пациентка — для лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей на фоне рака шейки матки. У 5 пациентов на фоне применения ДЭ развился ИИ, что потребовало выполнения сТЛТ, у 1 пациентки с ИИ — острая хирургическая патология (ущемление паховой грыжи), у 1 пациентки с ИИ в результате падения диагностирован перелом левой плечевой кости, на фоне приема ДЭ у 1 больного случилось внутримозговое кровоизлияние и еще у 1 пациента с ИИ — желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК). Средний возраст пациентов составил 74,2±9,5 лет (min 61, max 86), женщин было 7 (77,8%), мужчин — 2 (22,2%). Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Уровень бодрствования оценивали по шкале комы Глазго (ШКГ), тяжесть неврологического дефицита — по шкале National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Функциональные и клинические исходы заболевания оценивали при помощи индекса повседневной активности Бартела (BI), модифицированной шкале Рэнкина (mRS), а степень ограничения подвижности пациента — при помощи индекса мобильности Ривермид (RMI).

Всем пациентам определяли показатели системы гемостаза: тромбиновое время (ТВ), нормализация которого служит критерием устранения эффекта ДЭ (референсные значения 11,0-17,8 сек), активированное частичное тромбопластиновое время, протромбин по Квику, международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген по Клауссу, D-димер, а также количество тромбоцитов. Исследование состояния системы гемостаза выполняли на автоматическом коагулометре "ACL Top-700", Instrumentation Laboratory. Количество тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе "Advia 2120i", Siemens. ТВ определяли сразу после введения идаруцизумаба, а остальные показатели — спустя 15 мин.

Статистический анализ. Для анализа различий между количественными данными в зависимых выборках использовали Т-критерий Уилкоксона для связных выборок. Критерий Колмогорова-Смирнова использовали для проверки соответствия выборки закону нормального распределения. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха [Me (Q25; Q75)] или средней величины и стандартного отклонения (M±SD).

Результаты

Ни у одного из 9 больных применение идаруцизумаба не сопровождалось снижением уровня ТВ <11 сек. До инактивации ДЭ ТВ было достоверно выше, чем после введения препарата.

Показатели системы гемостаза обследованных пациентов до и после введения идаруцизумаба представлены в таблице 2. Время приема последней дозы ДЭ указано в таблице 3.

Достичь нормализации ТВ у 7 (77,8%) пациентов удалось сразу после введения идаруцизумаба. У двух пациентов через 10 мин после введения специфического антагониста ДЭ ТВ снизилось, но референсных значений не достигло (в 1 случае ТВ было 181 сек, стало 23,3 сек; во 2 случае — было 181 сек, стало 18,3 сек), через 30 мин от введения идаруцизумаба достигнута нормализация ТВ (рисунок 1).

Статистически значимых различий в концентрации D-димера, маркера тромбообразования, до и после введения идаруцизумаба не выявлено (рисунок 2).

По другим показателям системы гемостаза различий до и после введения идаруцизумаба также не было.

У трех из 5 (60%) пациентов с ИИ, поступивших в 4,5-часовом "терапевтическом окне", по данным компьютерной томографии (КТ) головного мозга и КТ-ангиографии выявлена тромботическая окклюзия средней мозговой артерии, у двоих (40%) окклюзии церебральных артерий не выявлено.
При поступлении все пациенты были в ясном сознании, ШКГ 15 баллов, средний балл по NIHSS составил 8,4±3,3 (min 4, max 12). Все больные регулярно принимали ДЭ в дозе 110 или 150 мг 2 раза/сут. в связи с постоянной формой фибрилляции предсердий. В коагулогическом анализе у обследованных было повышено ТВ (таблица 2). Перед проведением cТЛТ с целью инактивации антикоагулянтного эффекта ДЭ был использован его специфический антагонист — идаруцизумаб, который вводили внутривенно последовательно два раза по 2,5 г в течение 10 мин. Сразу после окончания введения идаруцизумаба осуществляли забор венозной крови для определения ТВ, которое в трех случаях снизилось и находилось в пределах нормы, у двух пациентов ТВ уменьшилось, но превышало норму.

Реперфузионная терапия проведена трем пациентам, у которых удалось достичь нормализации ТВ, из них двум выполнены сТЛТ и тромбэктомия с полным восстановлением кровотока в инсульт-связанных артериях (степень реканализации по модифицированной шкале восстановления перфузии при ИИ, modified treatment in cerebral ischemia mTICI 3), одному больному — только сТЛТ, после которой отмечен значительный регресс неврологического дефицита. В одном случае сТЛТ осуществили при помощи неиммуногенной рекомбинантной стафилокиназы, двум пациентам — посредством рекомбинантного тканевого активатора плазминогена.

В двух случаях, когда сразу после введения идаруцизумаба достичь референсных значений ТВ не удалось, у пациентов отмечен регресс неврологического дефицита и не была выявлена тромботическая окклюзия по данным КТ-ангиографии, ввиду чего показания для проведения сТЛТ и тромбэкстракции отсутствовали. ТВ было повторно определено через 30 мин после введения идаруцизумаба: в двух случаях оно снизилось до референсных значений (таблица 2).

При контрольной КТ головного мозга ни у одного пациента не выявлена клинически явная геморрагическая трансформация (ГТ), асимптомная ГТ через 24 ч верифицирована у одного пациента, которому выполняли сТЛТ и тромбэкстракцию. По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга к 7 сут. после ОНМК у всех пациентов выявлены очаговые ишемические изменения, в 2 случаях у пациентов после сТЛТ и тромбэкстракции с признаками петехиального геморрагического пропитывания в режиме Т2-взвешенных по магнитной восприимчивости изображений (таблица 4).

Ургентные состояния, требующие незамедлительного хирургического вмешательства, возникли у двух пациентов, находящихся на стационарном лечении с кардиоэмболическим ИИ и получавших в качестве вторичной профилактики ДЭ. У одного больного на 11 сут. госпитализации развилась клиника "острого живота", а при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена левосторонняя ущемленная паховая грыжа, что потребовало неотложного хирургического лечения. Во втором случае у пациентки в результате падения по неосторожности на 4 сут. госпитализации по результатам рентгенографии диагностирован закрытый перелом диафиза левой плечевой кости. Учитывая высокий риск геморрагических осложнений, сопряженный с приемом ДЭ (ТВ в двух случаях превышало норму, с целью инактивации антикоагулянтного эффекта в качестве предоперационной подготовки введен специфический антагонист данного препарата — идаруцизумаб. После окончания введения идаруцизумаба выполнена коагулограмма, ТВ в пределах нормы. Пациентам выполнили оперативные вмешательства, послеоперационный период протекал без геморрагических и тромботических осложнений, прием ДЭ возобновлен через 24 ч после введения идаруцизумаба.

В наших наблюдениях зарегистрирован один случай внутримозгового кровоизлияния объемом до 46 см³ на фоне приема ДЭ у пациента 68 лет с верифицированным раком левого легкого. Лабораторное исследовании крови при поступлении в стационар выявило ТВ >180 сек. С целью предотвращения увеличения объема внутримозговой гематомы пациенту введен идаруцизумаб, после чего ТВ составило 16,2 с. На 3 сут. после ОНМК выполнена контрольная КТ головного мозга, отмечены нарастание объема кровоизлияния до 55 см³ и увеличение дислокации головного мозга до 8 мм. Несмотря на интенсивную терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, и при явлениях дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности на 6 сут. развился летальный исход. Тромбоэмболических осложнений, в т.ч. фатальной тромбоэмболии легочной артерии, у пациента выявлено не было. Причиной смерти послужили имеющиеся заболевания, отек и дислокация головного мозга. Функциональные и клинические исходы заболевания пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 5.

У одной пациентки с эрозивно-геморрагическим гастритом, принимавшей ДЭ для лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей на фоне рака шейки матки, случилось ЖКК, подтвержденное результатами эзофагогастродуоденоскопии. При лабораторном исследовании крови ТВ до введения идаруцизумаба было >180 сек. С целью инактивации антикоагулянтного эффекта ДЭ пациенту введен идаруцизумаб, после чего ТВ снизилось и составило 15,6 сек. Нейтрализация действия ДЭ способствовала остановке ЖКК. Рецидивов кровотечения за время госпитализации не было.

Ни у одного пациента в течение всего периода госпитализации не развилось повторного ИИ, инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии.

Обсуждение

Применение ПОАК ограничивает возможность проведения реперфузионной терапии при ИИ, т.к. это сопряжено с повышенным риском развития симптомной ГТ [10]. Действующие в настоящее время клинические рекомендации разрешают выполнение сТЛТ пациентам, получающим ДЭ, в том случае, если ТВ не превышает нормы, либо пациент принял последнюю дозу препарата >48 ч назад, а также при наличии возможности нейтрализации антикоагулянтного эффекта ДЭ при помощи специфического антагониста идаруцизумаба¹.

В нашей серии наблюдений все 5 пациентов, поступивших с ИИ в 4,5-часовом "терапевтическом окне", а также 4 пациента с другой ургентной патологией, регулярно принимали ДЭ, что подтверждено высокими значениями ТВ в дебюте заболевания. Разница в ТВ у пациентов при поступлении объясняется разным временем от приема ДЭ до поступления в стационар. В 7 (77,7%) из 9 случаев введение идаруцизумаба позволило в течение 10 мин снизить ТВ до референсных значений, что свидетельствует о быстром нивелировании антикоагулянтного эффекта ДЭ. У 2 (22,3%) пациентов сразу после введения специфического антагониста ДЭ ТВ значительно снизилось, но не достигло нормальных значений, тем не менее, снижение ТВ также свидетельствует о таргетном действии идаруцизумаба. Кроме того, при повторном анализе, выполненном через 30 мин от введения идаруцизумаба, ТВ в двух случаях пришло к референсным значениям. Таким образом, у всех пациентов (100%) введение специфического антагониста ДЭ привело к нормализации ТВ, что свидетельствует об отсутствии необходимости контрольного измерения ТВ и возможности незамедлительного начала сТЛТ или экстренного оперативного вмешательства сразу после введения идаруцизумаба.

Для проведения сТЛТ пациентам с ИИ 4,5-часовом "терапевтическом окне" в РФ разрешены два препарата — рекомбинантный тканевой активатор плазминогена и неиммунногенная рекомбинантная стафилокиназа, показавшая в исследовании FRIDA (ФРИДА — Фортелизин в рандомизированном исследовании в сравнении с Актилизе) сравнимую с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена эффективность и безопасность² [16-18]. В нашей серии наблюдений в одном случае сТЛТ осуществили при помощи неиммуногенной рекомбинантной стафилокиназы, двум пациентам — посредством рекомбинантного тканевого активатора плазминогена.

По результатам рандомизированных исследований асимптомная ГТ церебральной ишемии может развиться у 4,5-45,3% пациентов после сТЛТ и тромбэктомии [19]. В нашей серии наблюдений в двух случаях произошла асимптомная ГТ, выявленная только при помощи нейровизуализации.

Частота развития геморрагических осложнений на фоне приема ПОАК составляет 3,6% [6]. Введение идаруцизумаба пациенту с ЖКК на фоне эрозивно-язвенного гастрита и, как следствие, нейтрализация антикоагулянтного эффекта ДЭ способствовало остановке кровотечения. Внутримозговое кровоизлияние — самое опасное осложнение ПОАК, приводящее в 67% случаев к летальному исходу [20]. Несмотря на то, что риск геморрагических осложнений, в т.ч. ОНМК по геморрагическому типу, при приеме ДЭ на 60% ниже по сравнению с антагонистами витамина К, зарегистрирован один случай внутримозгового кровоизлияния у пациента, принимающего ДЭ [21]. Для предотвращения дальнейшего нарастания объема внутримозговой гематомы пациенту введен идаруцизумаб. Однако у пациента отмечено дальнейшее увеличение объема внутримозговой гематомы, нарастание отека и дислокации головного мозга, что послужило причиной летального исхода.

Частота экстренных оперативных вмешательств вследствие травм у пациентов, получающих ПОАК, составляет 0,5% в год [22]. Специфический антагонист позволяет быстро и безопасно инактивировать антикоагулянтный эффект ДЭ и минимизировать риск интра- и послеоперационных геморрагических осложнений, что продемонстрировано нами в 4 случаях.

Ни у одного больного за весь период госпитализации не развилось клинически значимых артериальных и/или венозных тромботических событий.

Заключение

Таким образом, быстрая нейтрализация антикоагулянтного действия ДЭ при помощи идаруцизумаба позволяет без увеличения рисков кровотечения или тромботических событий незамедлительно выполнять системную тромболитическую терапию или хирургическое вмешательство у пациентов, принимающих ДЭ, без необходимости контрольного лабораторного анализа показателей гемостаза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.