Предиабет: распространенность, ассоциации с сердечно-сосудистыми факторами риска и вклад в выживаемость в российской популяции

Введение

Сахарный диабет (СД) в современном мире является глобальной проблемой, по распространенности сравнимой с эпидемией. Международная федерация диабета (International Diabetes Federation, IDF) отмечает, что в возрасте 20-79 лет распространенность СД в мире в 2019г составила 9%, в 2021г — уже 10,5% (536,6 млн человек) и прогнозирует возрастание до 12,2% (783,2 млн) к 2045г с наибольшим приростом в странах со средним уровнем экономического развития [1]. Драматично складывается ситуация и в РФ: с 2000г численность пациентов с СД в стране удвоилась [2]. По данным Дедова И. И. и др. (2023), на 01.01.2023 в Федеральном регистре СД общая численность больных СД — 4962762 (3,31% населения страны), из которых СД 1 типа диагностирован у 5,58% (277,1 тыс.), СД 2 типа (СД2) — у 92,33% (4,58 млн), и 2,08% (104 тыс.) имеют другие типы СД [3]. Авторы отмечают рост СД в РФ с 2010 по 2022гг: СД 1 типа в 1,31 раза — со 146/100 тыс. населения до 191/100 тыс., СД2 — с 2036,2/100 тыс. до 3158,8/100 тыс. населения.

Коварство СД2 во многом связано с недооценкой его распространенности в популяции, т.к. для этого заболевания характерно длительное бессимптомное течение. Около половины больных СД не обращаются к врачу, и заболевание у них остается не выявленным [1]¹ или они обращаются несвоевременно. Повышение осведомленности населения о пороговых значениях показателей углеводного обмена и раннее выявление больных СД2 — важная задача медицинского сообщества. Одним из необходимых аспектов борьбы с эпидемией СД является контроль его факторов риска (ФР), среди которых установленным является предиабет. Предиабет — это нарушение углеводного обмена, при котором критерии СД не достигаются, но превышены нормальные значения глюкозы крови (включает любое из нарушений: нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ)¹. Эти нарушения, рассматриваемые как предиабет, отражают естественное прогрессирование метаболизма глюкозы от нормогликемии к развитию СД2 и обратно. Есть различия в критериях последней. Так, Американская ассоциации диабета (American Diabetes Association, ADA) под НГН понимает уровень глюкозы плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, тогда как IDF и Российская ассоциация эндокринологов — 6,1-6,9 ммоль/л^2 3 [4][5].

Распространенность предиабета в мире неуклонно растет. Недавний (2021) метаанализ 50 исследований из 43 стран, проведенный Rooney MR, et al. (2023), продемонстрировал частоту НГН в популяции 5,8%, а НТГ — 9,1%. Авторы прогнозируют наибольший прирост частоты предиабета в странах с низким уровнем доходов к 2045г [6]. Ожидается, что в недалеком уже 2030г от предиабета будет страдать >470 млн населения Земли. По данным IDF среди лиц 20-79 лет прогнозируется увеличение частоты НТГ с 11,0% в 2030г до 11,4% в 2045г, НГН — с 6,5 до 6,9%, соответственно³.

Оценить истинную распространенность предиабета в популяции позволяют эпидемиологические исследования, в основе которых лежит формирование представительной выборки населения регионов РФ оговоренного возрастного диапазона. Исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) и его продолжение ЭССЕ-РФ2 представляют собой ценный материал для анализа эпидемиологических аспектов предиабета в РФ.

Цель исследования — оценить распространенность СД2 и предиабета в российской популяции 25-64 лет, ассоциации предиабета с ФР хронических неинфекционных заболеваний, изучить вклад нарушений углеводного обмена в смертность и возникновение сердечно-сосудистых событий.

Материал и методы

В анализ включены данные, полученные в одномоментных исследованиях — ЭССЕ-РФ (2012-2014гг) и ЭССЕ-РФ2 (2017г) [7]. Итоговая выборка составила 26418 человек (10268 мужчин и 16150 женщин). Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Минздрава России (в настоящее время — ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России ("НМИЦ ТПМ"); все обследуемые подписали информированное согласие. Исследование проведено в соответствии с этическими положениями Хельсинкской декларации и Национальным стандартом РФ "Надлежащая клиническая практика GCP (Good Clinical Practice)" ГОСТ Р52379-2005. Методическое сопровождение выполнено сотрудниками "НМИЦ ТПМ". Исследователи из каждого региона-участника прошли предварительное обучение, получили одинаковый набор инструментария, оборудования и расходных материалов.

Представительные выборки регионов сформированы по методу Киша по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений как систематические стратифицированные многоступенчатые случайные. Более подробно формирование выборки описано ранее [7, 8]. Соотношение городского и сельского населения в выборке каждого региона приближено к 3:1. Отклик в исследовании составил около 80%.

Использован вопросник, сформированный по модульному принципу. В анализ вошли переменные: пол, возраст, тип поселения (городская и сельская местность) уровень образования (высшее, среднее и ниже среднего), семейное положение (в браке, в т.ч. гражданском/нет: никогда не был в браке, разведен, живут раздельно). Уровень дохода оценен косвенно по трем вопросам, характеризующим долю дохода, тратящуюся на еду, мнение респондентов о финансовых возможностях семьи и об обеспеченности по сравнению с другими семьями. По сумме баллов уровень дохода сгруппирован в 3 категории: "Низкий" — 3-8 баллов, "Средний" — 9-10 баллов, "Высокий" — 11-15 баллов.

Курение изучено с помощью стандартных вопросов, заимствованных из исследований RLMS (Russian Longitudinal Monitoring Survey, "Российский мониторинг экономического положения и здоровья населения") [9], SAHR (Stress Aging and Health in Russia) [10] в категориях: никогда не курил, курил в прошлом, курит в настоящий момент. Потребление алкоголя оценено при помощи вопросника, предложенного в исследовании RLMS. Под злоупотреблением алкоголем понимали потребление в пересчете на чистый этанол ≥168 г/нед. для мужчин, ≥84 г/нед. для женщин. Физическая активность (ФА) оценена по анкете GPAQ (Global physical activity questionnaire) с расчетом метаболических единиц (МЕТ) и выделением категории низкой ФА. Под низкой ФА понимали суммарную ФА <600 МЕТ (в метаболическом эквиваленте).

Уровень психоэмоционального стресса оценен по PSS-10 (Perceived Stress Scale-10, "Шкале воспринимаемого стресса-10"). За высокий уровень стресса принято значение ≥21 балла. Для оценки частоты тревоги и депрессии использован вопросник HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). В анализ вошли субклинически выраженная тревога/депрессия — 8≤ HADS <11 баллов.

За недостаточное потребление овощей и фруктов принято количество <400 г/сут.; за избыточное потребление соли — ежедневное потребление соленых продуктов (переработанное мясо или соления и маринованные продукты) и/или досаливание готовой пищи.

Наличие заболеваний в анамнезе — перенесенных/имеющихся: ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия, инсульт, инфаркт миокарда и др. — оценивалось опросным методом при положительном ответе на вопрос: "Говорил ли Вам когда-нибудь врач, что у Вас имеются/имелись следующие заболевания?" Артериальная гипертония (АГ) определялась при уровне систолического артериального давления (АД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст. или при приеме обследуемым антигипертензивных препаратов.

Наличие СД2 устанавливалось по эпидемиологическим критериям:

— положительный ответ на вопрос "Говорил ли Вам когда-нибудь врач, что у Вас имеется/имелся СД2?" и/или

— уровень глюкозы плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л (ВОЗ, 1999).

Наличие СД у родственников фиксировалось при положительном ответе на вопрос "Был ли у Ваших родственников (дедушки/бабушки, тети/дяди, двоюродных братьев/сестер) СД?" и "Был ли у Ваших родственников (родителей, братьев /сестер или собственного ребенка) СД?".

Масса тела оценена в категориях индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м²). Единица измерения — кг/м². Окружность талии обследуемого измерена с точностью до 0,5 см в положении стоя. За ожирение принимали значение ИМТ ≥30,0 кг/м², абдоминальное ожирение — окружность талии у мужчин ≥102 см, у женщин ≥88 см.

Измерение АД и частоты сердечных сокращений проведено после 5-минутного отдыха в положении сидя, на правой руке обследуемого автоматическим тонометром; двукратно с интервалом ~2-3 мин. При анализе учитывалось среднее из двух измерений.

Взятие крови выполнено из локтевой вены натощак после 12 ч голодания. Биохимические показатели определяли на автоанализаторе Abbott Architect c8000 с использованием диагностических наборов фирмы "Abbott Diagnostic" (США). За предиабет, оцененный по НГН, в настоящем анализе принимали уровень глюкозы плазмы крови натощак 6,1-6,99 ммоль/л среди лиц без СД.

Из 14 регионов ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2 сформировали когорту проспективного наблюдения (n=22812). Жизненный статус каждого обследованного уточнялся 1 раз в 2 года. Собрана информация о нефатальных событиях — сердечно-сосудистых осложнениях и новых случаях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В случае смерти участника исследования причины смерти кодировались по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). В результате проспективного наблюдения за когортой с 2013 по 2021гг (медиана наблюдения — 7,5 лет) смерть от всех причин наступила у 407 (4,5%) мужчин и 281 (2,1%) женщин. Смерть от ССЗ наступила у 155 (1,5%) мужчин и 95 (0,6%) женщин. Комбинированная конечная точка (ККТ), включающая сердечно-сосудистую смерть и/или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и/или острое нарушение мозгового кровообращения, наступила у 470 (4,6%) мужчин и 380 (2,4%) женщин.

Статистическая обработка выполнена с помощью языка статистического программирования и среды R (версия 4.1) с открытым исходным кодом. Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Оценка различий между независимыми группами для непрерывных показателей проводилась при помощи критерия Манна-Уитни, для дискретных — при помощи точного теста Фишера. Проведена оценка ассоциаций при помощи логистической регрессии с поправкой на следующие ковариаты: возраст, уровень дохода, проживание в городе, семейное положение, курение, злоупотребление алкоголем, ФА, ожирение, абдоминальное ожирение, недостаточное потребление овощей и фруктов, избыточное потребление соли, наличие тревоги и депрессии, стресса, тахикардии. Список ковариат проверен на мультиколлинеарность: фактор инфляции дисперсии во всех применяемых моделях был <2 для всех ковариат.

Для оценки вероятности выживаемости к определенному моменту времени использованы кривые дожития Каплана-Мейера, сравнение которых проводилось с помощью лог-рангового теста с поправкой Холма. Ассоциации с конечными точками оценивались с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса. В качестве ковариат включались пол, возраст и регион проживания участника. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливали на уровне р<0,05.

Результаты

Распространенность СД2 в российской популяции 25-64 лет, оцененная по эпидемиологическим критериям (со стандартизацией по полу, возрасту, образованию и типу поселения на основе Всероссийской переписи-2010), составила 6,9-7,1% среди мужчин и 6,7% среди женщин без значимых статистических различий (рисунок 1).

Стандартизованная распространенность предиабета, оцененная по НГН, составила 6,2%, и оказалась выше среди мужчин в сравнении с женщинами — 7,7 vs 5,0%, р<0,001 (рисунок 2).

Выполнен многофакторный анализ, проанализировавший факторы, ассоциированные с НГН (таблица 1), с предварительным исключением из анализа лиц с СД2. Следует отметить, что эти факторы во многом схожи для мужчин и женщин — статистически значимо с НГН ассоциированы возраст, низкий уровень образования, ожирение, в т.ч. абдоминальное, АГ, тахикардия, гиперурикемия и нарушения липидного обмена, для мужчин дополнительно — стресс.

Выполнено сравнение распространенности предиабета и СД2 в зависимости от наличия родственников, имеющих СД. Получено, что у мужчин и женщин, имеющих СД2, чаще встречаются родственники, имеющие заболевание (p<0,001 для мужчин и женщин) (рисунки 3 и 4). У мужчин и женщин, имеющих предиабет, родственники с СД встречаются не чаще, чем у здоровых участников (p=0,53 для мужчин и p=0,063 для женщин). Однако, если ограничиться только близкими родственниками, то у женщин с предиабетом значимо чаще встречаются родственники с СД, чем у здоровых женщин (p<0,001).

Для оценки вклада НГН наряду с СД2 в смертность в российской популяции проведен анализ, который показал, что все три кривые общей выживаемости статистически значимо различаются между собой (р<0,001), ухудшение выживаемости отмечено уже при наличии НГН (рисунок 5). Кривые Каплана-Мейера, характеризующие сердечно-сосудистую выживаемость, при более пологом расположении, демонстрируют те же статистически значимые закономерности — хуже выживаемость при наличии предиабета в сравнении с неимеющими такового, а худшие показатели выживаемости — у имеющих СД (рисунок 6). Также была проведена оценка вклада нарушений углеводного обмена в возникновение ККТ (смерть от CCЗ и нефатальные события). Кривые выживаемости лиц с НГН и, особенно, с СД2 располагались статистически значимо ниже, показывая ухудшение выживаемости, в сравнении с лицами без изучаемых факторов (рисунок 7).

Заметим, что кривые выживаемости подвержены влиянию ковариат, поэтому был проведен анализ выживаемости при помощи моделей Кокса. Результаты многофакторного анализа с поправкой на пол, возраст и регион проживания свидетельствовали о значимости только наличия СД2, но не НГН (таблица 2).

Обсуждение

В современном мире СД2 представляет собой глобальную проблему ввиду роста его распространенности и ассоциированного с заболеванием социально-экономического ущерба [1][11]. Настоящий анализ, оценивший СД2 в представительных выборках населения 25-64 лет по материалам исследований ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2, выявил, что стандартизованная частота СД2 в российской популяции составила 6,9% без значимых гендерных различий, но с выраженной возрастной динамикой.

Предиабет является значимым ФР развития СД2². Изучая риск прогрессирования предиабета в СД2, Beulens JWJ, et al. приводят итоги исследования, включившего >10 тыс. участников, имеющих предиабет (по критериям IFG-ADA), из которых у 70% в течение 10 лет развился СД2, а также результаты Роттердамского исследования (проспективное наблюдение 10 тыс. участников со средним возрастом 65,2 лет), в котором риск перехода предиабета в СД2 для 45-летних составил 74% [12]. Как показал анализ, выполненный Rooney MR, et al. (2023) и включивший >7 тыс. публикаций из 43 стран, среди лиц 20-79 лет частота НГН составила 5,8% с прогнозом роста до 6,5% к 2045г [6]. В выполненном нами анализе частота стандартизованной по возрасту НГН оказалась несколько выше и составила 6,2% — выше среди мужчин в сравнении с женщинами — 7,7 vs 5,0% (р<0,001).

Ожидаемо, в настоящем анализе наиболее тесные связи предиабета обнаружены с возрастом, ожирением, гиперурикемией, АГ, нарушениями липидного обмена. Ожирение является определяющим ФР развития нарушений углеводного обмена. Риск развития СД2 возрастает при увеличении массы жировой ткани в организме. Основой ассоциации ожирения и нарушений углеводного обмена является развитие вторичной инсулинорезистентности на фоне гипертрофии и дисфункции жировых клеток [13]. В исследовании NATION выявлена четкая связь между увеличением массы тела и риском нарушений углеводного обмена — распространенность СД2 возрастала от 1,1% у лиц с нормальной массой тела до 12% у пациентов с ожирением, с 7,4 до 33,1% у лиц с предиабетом [14]. Значимость гиперурикемии хорошо установлена на всех этапах развития СД2 — в развитие СД и его прогрессирование вовлечены нарушения пуринового обмена, касающиеся его заключительного этапа — образования мочевой кислоты. При клинических формах СД наличие гиперурикемии свидетельствует о метаболическом неблагополучии и поражении почек [15]. Российские эксперты подчеркивают роль гиперурикемии как модифицируемого ФР развития и прогрессирования основных хронических неинфекционных заболеваний — АГ, атеросклеротические ССЗ, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, метаболический синдром, синдром обструктивного апноэ во сне, а также СД2 [16]. Выявленные ассоциации предиабета с липидными нарушениями хорошо согласуются с опубликованными ранее работами. Так, саудовские исследователи описали связь между высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности и предиабетом, остающуюся значимой после поправки на ИМТ и возраст [17]. Исследование NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) (2011-2014гг) продемонстрировало более высокую распространенность дислипидемии (уровень холестерина, не входящего в состав липопротеинов высокой плотности ≥4,1 ммоль/л) у лиц с предиабетом, чем у лиц с нормогликемией — 51,2 vs 31,0%, соответственно [18].

Ассоциации предиабета с ФР хронических неинфекционных заболеваний были рассмотрены в систематическом обзоре Siddiqui S, et al. (2020). Для мужчин авторы выявили наиболее тесные связи с абдоминальным ожирением, дислипидемией, курением и злоупотреблением алкоголем. Среди женщин выявлены ассоциации с нерациональным питанием и АГ. Интересно, что связи предиабета и ФР были наиболее выражены среди мужчин, возможно, это связано с большей распространенностью среди них поведенческих ФР [19]. Полученные нами ассоциации говорят об общности подхода к выявлению и коррекции ФР СД2 и предиабета на уровне популяции. Меры популяционной профилактики, направленные на коррекцию ФР хронических неинфекционных заболеваний, — важный компонент профилактики предиабета и СД2. Объединенный анализ 4 когорт — Dongfeng-Tongji (DFTJ) и Kailuan (Китай), британского Биобанка и NHANES (США), включивший >120 тыс. участников, рассмотрел значимость для лиц с предиабетом таких компонентов здорового образа жизни как отсутствие курения или отказ от курения в течение ≥10 лет, низкое или умеренное употребление алкоголя, оптимальная ФА, здоровое питание и оптимальная окружность талии (в балльной оценке от 0 до 5). Исследователи установили, что приверженность здоровому образу жизни ассоциируется со значительно более низким риском развития СД2 и его основных осложнений среди взрослых с предиабетом [20].

Анализ выживаемости в популяции в связи с наличием НГН и СД2, проведенный в настоящем исследовании, демонстрирует значимость каждой из этих переменных как для общей, так и для сердечно-сосудистой выживаемости, а также для возникновения ККТ. Однако при поправке на возраст и регион проживания значимость сохраняется лишь для СД2. Связь СД2 со смертностью показана во многих исследованиях. Следует отметить, что в РФ среди причин смерти лиц с СД лидируют болезни системы кровообращения, среди которых на первом месте — хроническая сердечная недостаточность, атеросклеротические ССЗ, ИБС и ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения и острые сердечно-сосудистые события [2]. Высокую смертность от ССЗ при СД связывают с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и гипергликемией [21]. В настоящем анализе, основанном на обследовании представительных выборок населения, предиабет оценен по НГН, вследствие чего, возможно, не удалось обнаружить связь предиабета со смертностью. Повышение риска смерти от всех причин и новых случаев нефатальных сердечно-сосудистых событий, возникновения ИБС, ИМ, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, хронических заболеваний почек, некоторых видов рака, деменции при наличии предиабета отмечено в своде 16 метаанализов проспективных исследований, выполненном Schlesinger S, et al. [22]. Ассоциации с общей смертностью были выше для предиабета, определяемого по гликированному гемоглобину (HbA_1c), чем по НТГ [22]. С этими результатами хорошо согласуются данные метаанализа ученых Китая. На материалах 129 исследований и >10 млн участников выявлено, что предиабет ассоциирован с повышенным риском смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти. Авторы показали, что НТГ сопряжена с более высоким риском смерти от всех причин, ИБС и инсульта, чем НГН [23]. Следует отметить общий вывод всех исследователей — ранняя диагностика и лечение предиабета — важный компонент профилактики ССЗ.

Ограничения исследования. В анализ вошли данные, полученные при обследовании представительных выборок мужчин и женщин 25-64 лет, проживающих в 15 регионах РФ с исключением лиц, ведущих асоциальный образ жизни и тяжелых больных/нетранспортабельных, т.к. сбор данных на дому не был предусмотрен протоколом исследования. Для оценки распространенности предиабета в популяции использованы показатели НГН.

Заключение

Актуальность проблемы СД2 в РФ определяется ростом распространенности заболевания, согласующимся с общемировыми тенденциями, а также демографическим старением населения, увеличивающим пул больных СД. На пути снижения бремени этого заболевания важнейшей задачей является раннее выявление больных СД2, а также повышение грамотности населения в отношении своего здоровья и приверженность здоровому образу жизни, регулярное прохождение диспансеризации, знание критериев, отражающих нормальную работу организма — уровень глюкозы крови, АД и т.д. В снижении бремени СД2 важной составляющей является контроль его ФР в популяции. Установленным ФР для СД2 является предиабет, его раннее выявление в рамках диспансеризации и профилактических осмотров играет значимую роль в профилактике СД2. Кроме того, СД2 и предиабет имеют общие ФР, следовательно, профилактические программы должны иметь общие точки приложения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.