Ассоциация трансмуральной дисперсии реполяризации желудочков (интервал Tрeak-Tеnd) с компонентами метаболического синдрома (в рамках ЭССЕ-РФ3)

Введение

Поиск надежных предвестников сердечно-сосудистых событий, в т.ч. опасных желудочковых аритмий и внезапной смерти, остается актуальной задачей. Одним из перспективных и доступных маркеров аритмогенеза может служить увеличение интервала Tpeak — Tend (Tр-Те) на электрокардиограмме (ЭКГ).

Интервал Tр-Те впервые был предложен в качестве показателя дисперсии реполяризации желудочков, без уточнения ее пространственного характера и электрофизиологической основы, в 1995г [1]. Впоследствии были проведены исследования, обосновывающие использование интервала Tр-Те, как индикатора трансмуральной дисперсии реполяризации желудочков (Transmural dispersion of repolarization — TDR) [2]. Показано, что TDR в значительной степени обусловлена наличием М-клеток между эндокардиальным и эпикардиальным слоями сердца и различием во времени их реполяризации. М-клетки, открытые в начале 1990-х гг, гистологически сходны с основными эпикардиальными и эндокардиальными клетками, но электрофизиологически и при фармакологическом воздействии они проявляют себя как гибридные клетки Пуркинье и кардиомиоциты. Считается, что различия во времени реполяризации трех слоев миокарда обеспечивают формирование зубца Т на поверхностной ЭКГ. Пик зубца Т совпадает с эпикардиальной реполяризацией, которая начинается раньше всего, а окончание зубца Т — с реполяризацией М-клеток, которая развивается последней [3].

В дальнейшем, появились свидетельства в пользу того, что интервал Tр-Те может отражать не только TDR, но и глобальную дисперсию желудочковой реполяризации [4], в т.ч. ее апико-базальный градиент [5], или являться производным морфологии петли зубца Т на векторокардиограмме [6].

Но, несмотря на противоречие в исследованиях, увеличение интервала Tр-Те связано с внезапной сердечной смертью [7], а удлинение и укорочение Tр-Те — с риском смерти от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний, фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности [8]. В метаанализе 2017г (33 обсервационных исследования с участием 155856 пациентов) увеличение интервала Tр-Те было значимым предиктором аритмических исходов или смерти — OR (odds ratio, отношение шансов) 1,14; (95% доверительный интервал (ДИ): 1,11-1,17; р<0,001) [9], а также в метаанализе 2023г (29 обсервационных исследований с участием 23114 пациентов) пациенты с увеличенным интервалом Tр-Те имели более высокий риск смерти от всех причин по сравнению с пациентами с коротким интервалом Tр-Те в 2,33 раза (95% ДИ: 1,57-3,45) [10].

Показано, что интервал Tp-Te был значительно выше у пациентов с метаболическим синдромом (МС) [11]. Следует отметить, что заболевания и патогенетические факторы, приводящие к увеличению TDR, до сих пор изучены недостаточно. Таким образом, изучение ассоциаций интервала Tp-Te с компонентами МС на выборке жителей г. Новосибирска представляется актуальным.

Материал и методы

В период с 2020 по 2022гг было проведено обследование населения г. Новосибирска в возрасте 35-74 лет в рамках исследования ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации, третье исследование) [12] на базе НИИТПМ — филиала ИЦиГ СО РАН.

Участники исследования. Была сформирована репрезентативная выборка из 2000 человек с помощью генератора случайных чисел. Отклик составил 60%, в обследование вошли 1200 человек, разделенных на половозрастные страты по 75 человек в каждой (35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74 лет). После исключения лиц с отсутствием данных биохимического и электрокардиографического исследования, а также лиц с фибрилляцией и трепетанием предсердий, феноменом предвозбуждения желудочков, искусственным водителем ритма, нарушением внутрижелудочковой проводимости, согласно критериям AHA/ACCF/HRS (American Heart Association/American College of Cardiology Foundation/Heart Rhythm Society) [13], окончательное число наблюдений составило 1042 человека (рисунок 1).

Антропометрия. Скрининг проводила бригада врачей, прошедших подготовку по стандартизованным эпидемиологическим методам обследований. В программу обследования входили: стандартные эпидемиологические исследования, в частности, сбор демографических и социальных данных, антропометрия, 3-кратное измерение артериального давления (АД), запись ЭКГ.

Окружность талии измеряли сантиметровой лентой, накладывая ее горизонтально посередине между нижним краем реберной дуги и крестцовым отделом подвздошной кости [14].

АД измеряли двукратно с интервалом в 2 мин на правой руке в положении сидя после 5-мин. отдыха с помощью автоматического тонометра Omron M5-I с регистрацией среднего значения 2-х измерений.

Критерии МС определяли согласно Консенсусу Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с МС 2013г [15].

Электрокардиографическое исследование. Запись стандартной ЭКГ покоя осуществляли в 12 общепринятых отведениях в положении лежа на спине на 6-канальном электрокардиографе К3ТЦ-3/6-04 АКСИОН (Россия, "Аксион-холдинг") со скоростью 25 мм/сек и амплитудой 10 мм/мВ.

Интервал Tp-Te от пика, как максимального позитивного или негативного отклонения зубца T [16], до окончания зубца T измеряли мануально в отведении V₅ [2, 7]. Если измерение в отведении V₅ было затруднено, в частности из-за амплитуды зубца T <1,5 мм [7], использовали отведения V₄, V₆, II, III и I в указанной последовательности [17]. Точку окончания зубца Т определяли "методом касательной" [7][16][18][19] (рисунок 2).

В настоящем исследовании использовали корригированный на частоту сердечных сокращений по формуле Bazett [20] интервал сTpeak-Tend (сTp-Te), как более оптимальный вариант [16][21].

Анализ ЭКГ проводили "слепо" по отношению к остальным данным исследования.

Биохимические исследования. Взятие крови из локтевой вены осуществляли натощак, после 12 ч голодания по стандартным правилам. Лабораторные исследования выполнялись в единой лаборатории ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (г. Москва) [22]. Лабораторная диагностика включала в себя определение показателей липид-транспортной системы, включая уровни общего холестерина (ХС), XC липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов, а также глюкозы. Уровни указанных параметров в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе Abbot Architect c8000 (США) с использованием диагностических наборов фирмы "Abbot Diagnostic" (США).

Статистический анализ. Статистическая обработка проводилась и использованием программного пакета SPSS. Проверку переменных на соответствие нормальному распределению проводили с использованием теста Шапиро-Уилка. Применяли методы непараметрической описательной статистики, множественную линейную регрессионную модель и общую линейную модель (GLM) с процедурой непараметрического анализа Бутстрэп (Bootstrap). Данные представлены для категориальных переменных в виде абсолютных и относительных значений — n (%), в случае непрерывных переменных — в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]. При интерпретации статистических тестов максимальной вероятностью ошибки (минимальный уровень значимости) считали значение p<0,05.

Информированное согласие всех было получено на обследование и обработку персональных данных от каждого участника исследования. Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (выписка из Протокола 04-08/20 от 02.07.2020г). Исследование выполнялось по единому Протоколу исследования ЭССЕ-РФ3, расширение Протокола было одобрено Новосибирским локальным этическим комитетом (Протокол № 69 от 29.09.2020г).

Результаты

Характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1. Me возраста составила 53,00 [ 44,00; 63,00] года. Мужчины составили 48,9%, женщины — 51,1%. Me корригированного интервала Tp-Te (cTp-Te) в общей выборке составила 66,18 [ 60,00; 74,52] мс.

Все вышеуказанные контролируемые в исследовании показатели были включены в стандартную множественную линейную регрессионную модель, а также стандартную множественную линейную регрессионную модель с процедурой непараметрического анализа Бутстрэп (Bootstrap), где интервал cTp-Te использовался в качестве зависимой переменной (таблица 2).

Результаты анализа модели множественной линейной регрессии показали, что cTp-Te обратно ассоциирован с женским полом, т.е. у женщин cTp-Te был выше, чем у мужчин. Интервал cTp-Te ассоциирован с уровнем АД ≥140/90 мм рт.ст., уровнем ХС ЛНП >3,0 ммоль/л, независимо от других компонентов МС, пола и возраста.

Для оценки стандартизованных средних cTp-Te у пациентов с уровнем ХС ЛНП >3,0 ммоль/л и АД ≥140/90 мм рт.ст. была использована общая линейная модель (GLM) с процедурой непараметрического анализа Бутстрэп (Bootstrap). Интервал cTp-Te был выше у лиц с АД ≥140/90 мм рт.ст. (р=0,001, рисунок 3) и у лиц с ХС ЛНП >3,0 ммоль/л (р=0,023, рисунок 4).

Обсуждение

Подобно интервалу QTc [23], интервалы JTc, JTpc и cTp-Te зависят от пола. Однако, в то время как интервалы JTpc у женщин длиннее, чем у мужчин, интервалы Tp-Te у мужчин длиннее, чем у женщин. В исследовании Hnatkova KС, et al. были изучены различия cTp-Te между здоровыми женщинами и мужчинами у 523 здоровых испытуемых (из них 254 женщины). У женщин интервалы cTp-Te были короче примерно на 10 мс по сравнению с мужчинами (p<0,001) [24]. Кроме того, ранее сообщалось о морфологических различиях зубца Т между мужчинами и женщинами [25]. Вероятно, в будущих клинических исследованиях интервал различия в интервалах cTp-Te следует корректировать с учетом пола.

Ранее было обнаружено, что значения cTp-Te выше у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [26] и связан с индексом массы миокарда левого желудочка [26][27], диастолической дисфункцией [28] и с пациентами non dipper (с отсутствием или недостаточным снижением АД ночью) [29], что характерно для лиц с АГ. Было показано, что Tр-Те зависит от возраста, пола у пациентов с АГ и связан с общим сердечно-сосудистым риском, оцениваемым с помощью модели SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) [30]. В ретроспективном когортном исследовании была изучена корреляция между ЭКГ-показателями дисперсии реполяризации и их взаимосвязью с эхокардиографическими показателями ремоделирования желудочков у пациентов с легкой или умеренной АГ [31]. В частности, авторы исследования сообщили, что более высокие интервалы Tр-Те коррелируют с увеличением индекса массы левого желудочка и снижением соотношения E/A (соотношение скоростей раннего и позднего наполнения желудочков), а также предсказывают возникновение преждевременных сокращений желудочков. Более того, эндотелиальная дисфункция, ригидность артерий, нарушение коронарной перфузии и ускоренное старение артерий, были в значительной степени связаны с увеличением интервала Tр-Те [32]. Исследование Bombelli M [33] показывает, что, хотя cTp-Te и играет прогностическую роль у пациентов с АГ, он не предсказывает риск развития АГ или одного из наиболее распространенных поражений органов, таких как гипертрофия левого желудочка. Авторы предположили, что неблагоприятная прогностическая роль интервала cTp-Te обусловлена на патофизиологическом уровне структурно-функциональными изменениями сердца, которые приводят к сердечно-сосудистым событиям посредством механизмов, в значительной степени независимых от повышения АД и индекса массы миокарда левого желудочка. И в проведенном нами исследовании интервал cTp-Te был ассоциирован с уровнем АД ≥140/90 мм рт.ст. Вероятно, полученные данные поднимают вопрос о возможном включении cTp-Te в стратификацию сердечно-сосудистого риска, особенно у пациентов с АГ.

Первое исследование, в котором продемонстрировано увеличение интервала Tp-Te у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, а также улучшение их состояния после интенсивного снижения уровня ХС ЛНП с помощью статинов было проведено в 2020г [34]. Предыдущие экспериментальные исследования также продемонстрировали, что гиперхолестеринемия вызывает значительное проаритмогенное электрофизиологическое ремоделирование сердца [35-37]. Эти процессы электрофизиологического ремоделирования могут способствовать возникновению жизнеугрожающей желудочковой аритмии [35][36]. В своем исследовании Liu YB, et al. [36] показали, что вызванная гиперхолестеринемией значительная гиперстимуляция симпатической нервной системы увеличивает продолжительность потенциала действия и дисперсию реполяризации на модели кролика. В исследовании 2020г [34] также было показано, что нейронное и электрофизиологическое ремоделирование миокарда, вызванное гиперхолестеринемией, было связано с повышенной уязвимостью желудочков к фибрилляции. Подводя итог, можно отметить, что в выборке жителей г. Новосибирска по данным настоящего исследования величина cTp-Te ассоциирована с важными гемодинамическим и метаболическим факторами сердечно-сосудистого риска — атерогенной дислипидемией и АГ независимо от других компонентов МС, пола и возраста.

Ограничения исследования. На данном этапе работы нами изучен ограниченный ряд показателей, которые можно рассматривать в качестве потенциальных предикторов величины интервала cTp-Te, например, нарушение коронарного кровотока, структурных-функциональных изменений сердца. Выборка ЭССЕ-РФ3 была ограничена возрастными рамками 35-74 лет, а также состояла из преимущественно здоровых лиц и не может быть экстраполирована на клинические группы. Ограничением исследования также следует признать зависимость точности и результатов измерений от используемой скорости 25 мм/с, а также использование мануального, а не автоматического анализа.

Заключение

Интервал сTр-Те, рассматриваемый как индикатор трансмуральной дисперсии-реполяризации желудочков, короче у женщин, чем у мужчин и связан с АГ и атерогенной дислипидемией вне зависимости от других компонентов МС. Зафиксированная нами ассоциация интервала сTр-Те, АГ и атерогенной дислипидемии, обладающих самостоятельной предикторной значимостью, свидетельствует о перспективности изучения возможного сложения их неблагоприятного прогностического потенциала.

Благодарности. Коллектив авторов выражает благодарность скрининговой бригаде исследования (Карасева А. А., Апарцева Н. Е., Каширина А. П., Тузовская О. В., Баум В. А).

Отношения и деятельность. Работа была выполнена в рамках исследования ЭССЕ-РФ3 и бюджетной темы № 122031700115-7 (FWNR-2022-0013).