Эффективность и безопасность ренальной денервации у коморбидных пациентов с резистентной артериальной гипертензией: результаты двухлетнего наблюдения

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО). К сожалению, несмотря на значительный прогресс в качестве оказания медицинской помощи, в клинической практике достаточно часто встречается резистентная АГ, при которой имеет место недостижение целевого уровня артериального давления (АД) на фоне назначения ≥3 антигипертензивных препаратов (АГП) в оптимальных дозировках с доказанной приверженностью пациента к лечению и исключения вторичных причин АГ [1]. Худший контроль уровня АД ассоциирован с повышением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, инвалидизацией и ухудшением долгосрочного прогноза жизни [2]. Наличие у пациента коморбидных состояний в виде сочетания АГ с ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом (СД), синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС), хронической болезнью почек (ХБП) поддерживает порочный круг развития и прогрессирования АГ и увеличивает риск развития резистентности к различным схемам антигипертензивной терапии [3][4].

В настоящее время отчетливо заметен рост распространенности в мире пациентов с СД [4][5]. Патофизиологический механизм развития и прогрессирования данного заболевания обусловливает множественные метаболические эффекты и поражение различных органов-мишеней, что приводит к серьезным микро- и макроваскулярным осложнениям: инфаркту миокарда, острому нарушению мозгового кровообращения, развитию хронической сердечной недостаточности, нефропатии и ряду других [4]. Гипергликемия, инсулинорезистентность и высокое содержание конечных продуктов гликирования ассоциированы с повышенным риском развития атеросклероза в бассейне коронарных и периферических артерий. Таким образом, СД является одним из ключевых звеньев в развитии ишемической болезни сердца (ИБС) [6]. Ввиду ускоренной поздней потери просвета стентированного артериального сегмента с развитием рестеноза после реваскуляризации в бассейне пораженных артерий у пациентов с СД 2 типа, коррекция гипергликемии и снижение инсулинорезистентности — ключевые цели контроля прогрессирования СД и снижения риска развития ССО за счет развития стенозов de novo и рестенозов в реваскуляризованных артериях [6-8].

Патофизиологические механизмы развития и прогрессирования СД и АГ во многом схожи, при этом сочетание данных заболеваний ускоряет темпы повреждения органов-мишеней и увеличивает риски развития инвалидизирующих осложнений. Стратегии лечения данных коморбидных пациентов требуют мультисистемного подхода и сочетания ряда точек приложения: контроль АД, гликемии и гликированного гемоглобина (HbA_1c); снижение инсулинорезистентности и гиперсимпатикотонии как одного из ключевых звеньев, замыкающего порочный круг прогрессирования обоих заболеваний. В настоящее время, ввиду все большей распространенности различных коморбидных состояний, а также увеличения доли пациентов с резистентной АГ, продолжается поиск эффективных и безопасных методов медикаментозного и немедикаментозного воздействия на звенья порочного круга прогрессирования данных заболеваний.

Методика ренальной денервации (РДН) заключается в деструкции (ультразвуковой или радиочастотной) симпатических нервных волокон, с высокой плотностью расположенных в паравазальной клетчатке почечных артерий. Селективная деструкция этих окончаний сопровождается снижением симпатической иннервации почек, что снижает системную гиперсимпатикотонию и гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [9][10]. Результаты многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований показали антигипертензивную эффективность и безопасность процедуры в когорте пациентов с сохранной почечной функцией (при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >40 мл/мин/1,73 м²), что вернуло РДН в арсенал кардиологов и специалистов по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению и утверждению ее как дополнительного к оптимальной медикаментозной терапии аппаратного метода лечения АГ [1][11]. Кроме того, при изучении методики в клинической практике был выявлен ряд плейотропных эффектов РДН, непосредственный механизм которых не до конца изучен [12]. Был показан положительный эффект на течение ХБП, хронической сердечной недостаточности, на снижение частоты пароксизмов фибрилляции предсердий и желудочковых нарушений ритма сердца. Противоречивые результаты о влиянии процедуры на контроль гликемии и снижение инсулинорезистентности не позволяют до конца ответить на вопрос о ее эффективности в коррекции метаболических нарушений при наличии СД, однако в настоящее время ожидаются результаты крупных многоцентровых исследований, которые позволят дать более детальное и полное представление о дополнительных возможностях РДН при лечении пациентов с данной патологией.

Применение РДН у пациентов с резистентной АГ достаточно хорошо изучено; определение влияния процедуры на течение метаболического синдрома и СД 2 типа продолжается в настоящее время. Однако сведений о проведении исследования, в котором изучали бы эффекты РДН на коморбидных пациентов с АГ, СД и ИБС, в литературе нет — а именно в этом и заключается новизна и актуальность настоящей работы. Предполагается, что за счет лучшего контроля АД и гликемии, в когорте данных коморбидных пациентов удастся достичь лучших долгосрочных перспектив выживаемости и меньшей частоты развития ССО в группе вмешательства.

Таким образом, цель настоящей работы — изучить клиническую эффективность РДН радиочастотным катетером у пациентов с резистентной АГ, СД 2 типа и ИБС после проведенной эндоваскулярной реваскуляризации. Настоящая статья является продолжением работы, опубликованной ранее [13], с расширением периода наблюдения до 24 мес.

Материал и методы

В проспективное нерандомизированное контролируемое одноцентровое исследование были включены 75 пациентов с резистентной АГ в сочетании с СД 2 типа и ИБС после полной реваскуляризации миокарда методом чрескожного коронарного вмешательства. Исследование проводилось в период 2021-2024гг на базе отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Критериями включения являлись наличие эссенциальной АГ с уровнем АД ≥140/90 мм рт.ст. на фоне приема ≥3 препаратов в максимальных дозах, продолжительностью >4 нед. до скрининга (оценка приверженности к терапии проводилась исходя из результатов опросника Мориски-Грина 4 и BMQ-опросника (Brief Medication Questionnaire); СД 2 типа и полная рентгенэндоваскулярная реваскуляризация миокарда по поводу стабильной ИБС после доказанной гемодинамической значимости стенозов коронарных артерий как неинвазивными (стресс-Эхо/тредмил-тест), так и инвазивными методами (интраоперационное определение моментального резерва кровотока). В исследование не включались пациенты с вторичным генезом АГ, неполной реваскуляризацией миокарда, ХБП 4 и 5 стадий (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), аномалией развития и/или атеросклеротическим поражением почечных артерий (стеноз >60%), стентированными почечными артериями, выраженным периферическим атеросклерозом, СД 1 типа, анафилактической реакцией на рентген-контрастные препараты и высоким риском осложнений РДН вследствие ранних сроков острых состояний или тяжелых сопутствующих заболеваний. Участники были инструктированы о необходимости соблюдать режим антигипертензивной, гиполипидемической и сахароснижающей терапии на протяжении всего исследования. Контроль приверженности к лечению и изменения медикаментозной терапии после включения в исследование проводились во время контрольных визитов в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

Пациентам (n=30), подписавшим информированное согласие на интервенционное вмешательство, была проведена РДН. Пациенты (n=45) со схожими клинико-демографическими показателями, отказавшиеся от интервенционной процедуры, выступили в качестве группы контроля. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (протокол № 06-04/21 от 09.09.2021). Всем пациентам при включении в исследование и на последующих контрольных госпитализациях проводился опрос (сбор жалоб и анамнеза), осмотр и лабораторно-инструментальное обследование, включавшее общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением липидограммы, определение параметров углеводного обмена (глюкоза натощак, HbA_1c), оценку почечной функции по уровню расчетной СКФ. Инструментальное обследование включало в себя эхокардиографию, проведение суточного мониторирования АД и коронароангиографию с определением гемодинамической значимости стенозов по данным моментального резерва кровотока.

РДН проводилась под внутривенной седацией в условиях рентгеноперационной. Для обеспечения сосудистого артериального доступа под ультразвуковой навигацией проводилась пункция правой общей бедренной артерии. С помощью катетера Symplicity Spyral (Medtronic, USA) аблационному воздействию подвергались как основной ствол почечных артерий (<8 мм), так и их дистальные ветви (диаметром >3 мм). Количество аблаций определялось анатомическими особенностями (длиной и диаметром почечных сосудов). Всем пациентам выполнялась ангиография почечных артерий до РДН и после последней аппликации с каждой стороны. Выполнение РДН было доверено двум специалистам, имеющим достаточный хирургический опыт (>50 процедур РДН с использованием катетера нового поколения) и являющимися сертифицированными специалистами по данному виду вмешательства.

Через 12 и 24 мес. были проведены повторные госпитализации в стационар. Первичная конечная точка исследования — изменение уровня среднесуточного АД. Вторичная конечная точка включала развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых и церебральных событий (летальных исходов, нефатального инфаркта миокарда, нефатального острого нарушения мозгового кровообращения, смерти от сердечно-сосудистой причины, повторных реваскуляризаций в коронарном бассейне), а также проводилась оценка лабораторно-инструментальных показателей, изменений в медикаментозной терапии, проходимости стентированных коронарных сегментов по среднему значению поздней потери просвета стентированного сегмента по данным компьютерной программы количественного ангиографического анализа коронарных артерий (qualitative comparative analysis — QCA) и частоты развития стенозов de novo.

Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS v. 23 (разработчик — IBM). Количественные показатели описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Категориальные переменные отражены количественно и в процентном отношении. Использовали стандартные методы описательной статистики, выявляли различия непрерывных переменных в независимых выборках (U-критерий Манна-Уитни) и парных выборках (W-критерий Вилкоксона). При анализе качественных данных применяли анализ таблиц сопряженности (точный критерий Фишера с двусторонним уровнем значимости), критерий χ², а также построение кривых выживаемости по методу Каплана-Майера. Для поиска показателей, определяющих успешность предлагаемого метода, проводился однофакторной анализ с применением регрессии Кокса. Критическим уровнем значимости p считали 0,05.

Результаты

В группе вмешательства средний возраст участников составил 65 лет, в группе контроля — 66 лет. Изучаемые группы были сопоставимы по полу, индексу массы тела, статусу курения и сопутствующим заболеваниям (таблица 1). Большинство участников имели ожирение различной степени, подавляющее большинство участников имели мультифокальный атеросклероз, у 10% исследуемых в каждой группе в анамнезе имели место сердечно-сосудистые события. Несмотря на это, фракция выброса левого желудочка и почечная функция (по данным расчетной СКФ) практически у всех участников были сохранны и сопоставимы.

Все участники исследования получали многокомпонентную антигипертензивную терапию, включавшую в себя 4 препарата: блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или сартан), β-адреноблокатор, антагонист кальция и диуретик (таблица 2). Приверженность к назначенной терапии была подтверждена в обеих исследуемых группах, а недостижение целевого уровня АД было подтверждено по результатам суточного мониторирования АД. К сожалению, несмотря на терапию статинами и, у части пациентов, комбинации статинов с эзетимибом — целевые значения холестерина липопротеидов низкой плотности в основной массе достигнуты не были. Учитывая пожилой возраст участников исследования (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения) и наличие сердечно-сосудистых заболеваний — целевой уровень HbA_1c у данной группы пациентов составляет <8%. Как мы видим, при включении в исследование в среднем в обеих группах на фоне назначенных схем гипогликемической терапии отмечалось достижение целевого значения HbA_1c.

В течение 3 мес. до включения в исследование всем участникам была проведена полная рентгенэндоваскулярная реваскуляризация миокарда стентами с лекарственным покрытием (таблица 3). Единственное статистически достоверное различие между группами заключается в более частом использовании стентов последнего поколения в группе РДН; в остальном по количеству, длине стентов и локализации стентированного сегмента различий между группами не было.

При проведении РДН было использовано 91,3±25,2 мл рентгенконтрастного вещества, затрачено 78,5±14,8 мин операционного времени. Всего было выполнено 41,9±6,8 полных аблаций: в основных ветвях — 18,3±6,3, в дочерних ветвях — 23,0±5,8. Осложнений как системных, так и со стороны места доступа ни в одном случае не наблюдалось.

Через 12 и 24 мес. в группе вмешательства отмечался достоверно значимый стойкий антигипертензивный эффект процедуры в виде снижения как систолического (САД), так и диастолического АД (по данным суточного мониторирования АД, p<0,05). Кроме того, процедура оказала достоверно значимый положительный эффект на показатели контроля СД в виде снижения уровня HbA_1c (p<0,05), что не сопровождалось значимым снижением индекса массы тела участников. В течение 2-летнего периода наблюдения СКФ у участников из группы вмешательства оставалась стабильной. Процедура не оказала влияния на показатели липидного обмена (таблица 4). Значимой динамики данных показателей в группе контроля зарегистрировано не было.

При проведении подробного анализа лабораторно-инструментальных параметров эффективности процедуры, на основании литературных данных, было выделено два основных критерия максимальной результативности РДН: снижение среднесуточного САД >10 мм рт.ст. и снижение уровня HbA_1c на 1%. В группе вмешательства частота достижения данных критериев составила 73 и 53% соответственно; в группе контроля — 23% и 10%, соответственно (межгрупповое p<0,05 для обоих показателей). При определении показателей, определяющих успешность РДН, было выявлено, что эффективность данной процедуры наиболее высока в когортах пациентов, обладающих ожирением — 1, 31 (1,17-1,44), СОАС — 1,73 (1,23-2,26) и тахикардией — 2,02 (1,69-3,10); p<0,001 во всех случаях, что может быть объяснено состоянием гиперактивации симпатической нервной системы у больных с данными заболеваниями.

При анализе получаемой медикаментозной терапии через 24 мес. отмечено снижение числа принимаемых АГП в группе вмешательства (таблица 5). Коррекция антигипертензивной терапии происходила за счет исключения из назначаемых препаратов диуретиков. Ранее показанная тенденция к отмене антагонистов кальция в долгосрочной перспективе не подтвердилась. Существенных изменений сахароснижающей терапии у участников обеих групп отмечено не было: в долгосрочной перспективе у 4 пациентов группы РДН проводилась коррекция доз получаемой инсулинотерапии и метформина в свяи с развитием эпизодов симптомной гипогликемии.

При определении клинических исходов через 24 мес. наблюдения крайне высока была частота повторных реваскуляризаций в бассейне ранее стентированных коронарных артерий в обеих группах, в группе контроля отмечалось 2 летальных исхода, возникших вследствие остановки сердечной деятельности по причине желудочковых нарушений ритма сердца, однако достоверных различий по частоте развития неблагоприятных ССО и по степени поздней потери просвета стентированного сегмента отмечено не было (таблицы 6, 7).

Обсуждение

Представлены результаты проспективного нерандомизированного контролируемого одноцентрового исследования по применению РДН в когорте коморбидных пациентов с сочетанием резистентной АГ, СД 2 типа и ИБС после проведенной реваскуляризации миокарда. Ввиду крайне малого количества как отечественных, так и зарубежных исследований по применению РДН в данной когорте пациентов, уровень клинически значимого ожидаемого эффекта не представлялось возможно определить заранее. В связи с этим дизайн исследования строился исходя из гипотезы вероятного плейотропного эффекта вмешательства на лиц с вышеназванной коморбидностью. Результаты 2-летнего периода наблюдения подтвердили стойкий антигипертензивный эффект РДН в когорте данных коморбидных пациентов, а также показали продолжительное положительное влияние процедуры на углеводный обмен, механизм которого в полной мере в настоящее время неясен. Несмотря на лучший контроль факторов риска прогрессирования АГ и СД в группе вмешательства (уровень АД, гликемии и HbA_1c), различий в клинических исходах за 2 года наблюдения показано не было.

Существуют экспериментальные данные о регенерации симпатических нервных окончаний после РДН у овец [14], а также единичные наблюдения о сходных результатах у людей [15], что может привести к неэффективности вмешательства в долгосрочной перспективе и возобновлению резистентной АГ. Однако результаты как зарубежных [16][17], так и отечественных [18] исследований с длительным периодом наблюдения показывают хороший долгосрочный антигипертензивный эффект РДН без эскалации ранее принимаемой антигипертензивной терапии (в виде увеличения доз или добавления новых препаратов), подтвержденный и в настоящем исследовании.

Вопрос потенциального влияния РДН на параметры углеводного обмена сейчас активно изучается. Настоящее исследование демонстрирует сходное с другими отечественными и зарубежными наблюдательными исследованиями положительное влияние процедуры на параметры углеводного обмена [19][20]. Однако результаты крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований не показывают аналогичных эффектов РДН на уровень гликемии, HbA_1c и расчетные индексы инсулинорезистентности [21][22]. В связи с этим вопрос потенциального позитивного эффекта процедуры на течение метаболического синдрома и СД 2 типа до сих пор открыт и требует накопления и систематизации научных данных.

Вопрос изменения почечной функции в динамике после РДН подробно изучался коллегами из Томского НИМЦ. В исследовании Манукяна М. А. и др. РДН значимо снижает почечное сосудистое сопротивление у пациентов с исходно высоким значением данного показателя (>0,7). При этом в течение 12 мес. уровень СКФ оставался стабильным, что отражает важное значение РДН в замедлении прогрессирования диабетической нефропатии [23]. Аналогичные результаты получены и в настоящем исследовании. Так, в течение 12 мес. не показано значимого изменения СКФ после РДН по сравнению с контрольной группой.

В связи со значительной индивидуальной вариабельностью изменения уровня АД после проведения РДН, вопрос определения предикторов ответа на РДН и выявления респондеров от данной процедуры возник практически одновременно с появлением этого аппаратного метода лечения резистентной АГ. Уже в 2017г были проведены первые попытки систематизировать имеющиеся результаты и определить факторы, ответственные за максимальный ответ на процедуру. По результатам анализа Gregory D, et al. [24] среди пациентов с резистентной АГ, принимавших не <3 АГП, был идентифицирован только один предиктор, способный спрогнозировать хороший ответ на РДН, а именно уровень АД до проведения процедуры. По мере накопления опыта применения РДН проводились дальнейшие попытки определения респондеров от процедуры. Согласно ряду исследований, наибольший эффект от процедуры имели молодые мужчины с явлениями сердечной недостаточности, а также лица с плохой переносимостью консервативных медикаментозных схем лекарственной терапии за счет развития побочных реакций на препараты или с низкой приверженностью к регулярному приему препаратов — для таких пациентов аппаратные методы лечения АГ оставались единственным возможным альтернативным методом лечения [25-27]. В ряде исследований было показано, что наибольший эффект от РДН получают пациенты с хронической обструктивной болезнью легких [28], ХБП [29][30] и особенно с СОАС [30][31]. СОАС тесно коррелирует с гиперсимпатикотонией на фоне состояния гипоксии/гиперкапнии [30]. CPAP-терапия (Continuous Positive Airway Pressure — создание постоянного положительного давления в дыхательных путях) в ряде случаев помогает корректировать данное состояние, но мало влияет на контроль АД и риск ССО. Поэтому исследователи делают вывод, что пациенты, страдающие как АГ, так и СОАС, становятся наиболее подходящими кандидатами для РДН.

В настоящем исследовании при проведении однофакторного анализа показателей, определяющих успешность РДН, выявлена максимальная эффективность РДН у лиц с ожирением, СОАС и синусовой тахикардией. Все эти состояния могут быть обусловлены состоянием гиперсимпатикотонии, что обуславливает эффективность РДН и также соотносится с литературными данными, представленными ранее [30][31]. Такие факторы, как мужской пол, возраст, среднесуточное САД до проведения РДН, уровень гликемии до проведения РДН по нашим результатам не оказали достаточного влияния на эффективность РДН в рамках достижения целевых значений АД и снижения уровня HbA_1c.

Несомненно, настоящая работа имеет и ряд ограничений. К основным из них относятся отсутствие ослепления и малый объем выборки. В связи с этим стоит отметить, что исследование носит пилотный характер, а полученные результаты могут служить опорой для проведения более масштабных рандомизированных контролируемых исследований с бóльшим числом участников. Кроме этого, данная когорта пациентов с мультифокальным атеросклерозом и СД 2 типа изначально имеет высокий риск ССО, в связи с чем цели достижения показателей липидного обмена становятся у этих пациентов жестче. Несмотря на показанные в работе плейотропные эффекты РДН, необходим строгий контроль и других факторов риска развития ССО для улучшения долгосрочного прогноза и выживаемости данных пациентов. Возможно, разница в частоте развития ССО может проявиться спустя более длительное время после РДН, в связи с чем следует расширить период наблюдения за участниками исследования.

Тем не менее, несмотря на ограничения настоящей работы, можно сделать ряд важных выводов. Во-первых, проведение катетерной РДН у пациентов с СД 2 типа, резистентной АГ и ИБС безопасно, поскольку ни одного случая развития осложнений в периоперационном периоде зафиксировано не было. Продемонстрированный в настоящей работе антигипертензивный эффект РДН полностью соотносится с результатами крупных рандомизированных клинических исследований и еще раз оправдывает целесообразность ее проведения в случае резистентной АГ. У пациентов основной группы наблюдалось статистически значимое снижение уровня HbA_1c, что может свидетельствовать о лучшем контроле течения СД 2 типа. В исследовании также определены показатели, определяющие успешность РДН в лечении пациентов с резистентной АГ, СД 2 типа и ИБС.

Заключение

В связи с возвращением РДН в арсенал кардиологов и специалистов по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению, крайне важным оказывается вопрос накопления и систематизации данных о возможностях применения и потенциальных позитивных эффектах данного вмешательства в различных когортах пациентов. Настоящая работа показала безопасность процедуры у коморбидных пациентов с сочетанием резистентной АГ, СД 2 типа и ИБС и выявила положительные эффекты РДН.

Полученные в работе результаты позволяют рассматривать РДН как вспомогательный к оптимальной медикаментозной терапии метод достижения лучшего контроля уровня АД, гликемии и HbA_1c. Наибольшие клинические эффекты в виде лучшего контроля АД и показателей углеводного обмена от вмешательства наблюдаются у пациентов, страдающих ожирением, тахикардией и СОАС. Несмотря на положительные клинические эффекты РДН (гипертензивный и гипогликемический), следует осуществлять жесткий контроль и других факторов риска развития ССО для снижения частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.