Баллон с лекарственным покрытием как альтернатива коронарному стенту при лечении de novo атеросклеротических поражений нативных коронарных артерий — будущее, в котором мы уже были? Обзор литературы

Введение

Эволюция коронарной реваскуляризации тесно связана с историей лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ). До появления тромболитической терапии (ТЛТ), лечение данного жизнеугрожающего состояния заключалось, в основном, в динамическом наблюдении за пациентами в условии стационара, при котором госпитальная летальность могла достигать 30-40% [1]. Ситуация стала меняться с появлением работ об эффективности ТЛТ при лечении ИМ, значимый вклад в изучение которой внесли отечественные исследователи [2, 3]. ТЛТ до сих пор используется в клинической практике, однако ряд противопоказаний и потенциальные серьезные геморрагические осложнения накладывают определенные ограничения на использование данного метода.

Случайное попадание катетера в правую коронарную артерию при проведении диагностической катетеризации сердца в 1958г открыло путь к интервенционным методам реваскуляризации миокарда. Исследования GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries) и PAMI (Primary Angioplasty in Miocardial Infarction) показали преимущества баллонной ангиопластики (БАП) перед ТЛТ при лечении ОИМ, однако сама методика БАП также имеет ряд слабых мест, связанных с диссекцией коронарной артерии (КА), эластическим рекоилом и рестенозом в средне- и долгосрочной перспективе. Появление голометалических стентов (ГМС) помогло решить ряд из вышеназванных проблем [4], однако наличие металлического инородного каркаса, местный вялотекущий воспалительный процесс и быстрая эпителизация стента стали новыми ограничивающими факторами использования ГМС. Нанесение на ГМС полимерного покрытия с цитостатическим препаратом — создание стента с лекарственным покрытием (СЛП) — стало новой главой в истории коронарной реваскуляризации, поскольку оно позволило затормозить темпы пролиферации неоинтимы и улучшить отдаленные результаты за счет снижения степени рестеноза и частоты возникновения крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE — major adverse cardiac events). Благодаря накопленной научной базе, в настоящее время всем пациентам, вне зависимости от клинической картины ишемической болезни сердца, типа атеросклеротической бляшки, продолжительности двойной антиагрегантной терапии и сопутствующей антикоагулянтной терапии, рекомендуется применение именно СЛП [5].

Несмотря на все преимущества использования СЛП, они также имеют ряд слабых сторон: в связи с наличием металлизированного участка нарушается биомеханика артерии, которая приводит к ее вазомоторной дисфункции [6]; эндотелиальная и сосудистая травма и последующий иммунный ответ с вялотекущим воспалением в области имплантации стента приводят к развитию неоинтимальной гиперплазии и неоатеросклерозу с развитием рестеноза [7][8]. Как было показано в крупном исследовании Madhavan MV, et al., независимо от типа имплантированного стента (ГМС или СЛП) риск очень поздних стент-ассоциированных осложнений (смерть, ОИМ, повторная реваскуляризация) возрастает ежегодно на 2% [9]. Поэтому все большее внимание во врачебном сообществе в последнее время уделяется поиску решения вышеназванных проблем и, в частности, проведению чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) без металла. В связи с этим возможными решениями могут стать биодеградируемые скаффолды и баллоны с лекарственным покрытием (БЛП), используемые в de novo атеросклеротических поражениях коронарного русла [10]. Клинико-анамнестическая оценка пациента, оптимальная подготовка атеросклеротического поражения с использованием некомплаентного или режущего баллона, внутрисосудистая оценка зоны поражения и истинного диаметра артерии, оценка физиологических параметров с помощью моментального или фракционного резерва кровотока (ФРК), а в последующем и интраоперационный контроль полученного на каждом шаге операции результата — ключевые требования к использованию данных бесстентовых методик реваскуляризации миокарда [11][12].

С учетом все более частого использования в рутинной клинической практике методов внутрисосудистой визуализации и возрастающего в последнее время интереса к ЧКВ без металла крайне важным становится определение потенциальных преимуществ каждого из вышеназванных методов в определенных группах пациентов и коронарных поражений. В настоящем обзоре проанализированы результаты исследования, показывающие эффективность и безопасность применения БЛП в de novo атеросклеротических поражениях коронарного русла, а также ключевые аспекты их использования при лечении данных поражений.

Материал и методы

Проведен поиск литературных источников и анализ публикаций в базах данных PubMed, Medline, Scopus, Web of Science и e-Library с использованием следующих ключевых слов и их комбинаций: coronary artery disease, drug-coated balloon, drug-eluting balloon, баллонный катетер с лекарственным покрытием, баллон с лекарственным покрытием, чрескожное коронарное вмешательство. Критериями отбора исследований стали: соответствие теме обзора, научная новизна исследования, достоверность результатов представленного исследования, высокий методический уровень исследования. Глубина поиска составила 10 лет, начиная с 2015г. Дополнительно в обзор включены отдельные архивные публикации (ранее 2015г), имеющие принципиальную научную значимость.

БЛП при лечении артерий малого диаметра

Несмотря на постоянное улучшение платформ СЛП, использование металлического каркаса в артериях малого калибра (<3 мм) приводит к отрицательному ремоделированию артерии и сужению ее просвета, что особенно значимо при развитии рестеноза на фоне пролиферации неоинтимы. В связи с этим БЛП обладает рядом потенциальных преимуществ. Безопасное и эффективное применение БЛП в de novo поражениях КА малого диаметра в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) впервые было показано в работе BELLO (Balloon Elution and Late Loss Optimization) [13]. В исследование были включены 182 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1 в группы БЛП и СЛП, период наблюдения составил 6 мес. Единственным различием между группами стал более мелкий диаметр целевых артерий в группе БЛП — 2,15±0,27 vs 2,25±0,24 мм (p=0,003). По результатам исследования в группе БЛП отмечалось меньшее значение поздней потери просвета (ППП) артериального сегмента, при одинаковой частоте возникновения MACE. Спасительное ЧКВ вследствие лимитирующей кровоток диссекции встречалось в 20% случаев. Аналогичные результаты были получены в РКИ PICCOLETO II (Drug Eluting Balloon Efficacy for Small Coronary Vessel Disease Treatment): ППП через 6 мес. после вмешательства была достоверно ниже в группе БЛП, при этом по частоте развития МАСЕ спустя 12 мес. группы не различали [14]. Следующим РКИ, выстроенным по дизайну изучения сопоставимой эффективности (non-inferiority) БЛП и СЛП, стало исследование BASKET-SMALL 2 (Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial Drug Eluting Balloons vs. Drug Eluting Stents in Small Vessel Intervention) [15]. В исследование были включены уже 758 пациентов, период наблюдения был увеличен до 12 мес. По результатам отмечалось достижение критерия сопоставимой эффективности при одинаковой частоте развития МАСЕ. РКИ RESTORE SVD (Drug-Coated Balloon Versus Drug-Eluting Stent for Small-Vessel Disease) показало схожие результаты: критерий сопоставимой эффективности БЛП и СЛП был достигнут, степень рестеноза через 9 мес. и частота повторного ЧКВ в целевом сегменте через 12 мес. были сопоставимы [16]. Краткая характеристика описанных работ представлена в таблице 1. Стоит заметить, что во всех представленных работах проводилось изучение паклитаксел-покрытых БЛП. В связи с этим интересными кажутся результаты исследования TRANSFORM (TReAtmeNt of Small Coronary Vessels: MagicTouch Sirolimus Coated Balloon): в рандомизированном исследовании с дизайном оценки сопоставимости сиролимус-покрытых и паклитаксел-покрытых баллонов не было получено достижения критерия не меньшей эффективности сиролимус-покрытого БЛП — выше ППП, ниже значение ФРК и чаще развитие рестеноза [17].

Подводя итог, следует отметить подтвержденную рядом РКИ эффективность и безопасность применения паклитаксел-покрытых БЛП в de novo поражениях КА малого диаметра, что, несомненно, может стать фундаментом для рассмотрения использования БЛП для лечения атеросклеротического поражения данных бассейнов.

БЛП при лечении артерий крупного диаметра

К сожалению, позитивные результаты стратегии БЛП в артериях малого калибра не столь однозначно подтверждаются при использовании этой методики в артериях крупного калибра. Стоит отметить, что все нижеуказанные исследования также проводились с использованием паклитаксел-покрытых баллонов.

Впервые в РКИ, проведенным Gobić D, et al., через 6 мес. после реваскуляризации миокарда у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST была показана меньшая ППП при сравнении БЛП и СЛП, частота МАСЕ оказалась одинакова [18]. Спасительное ЧКВ при этом, несмотря на острый характер коронарной патологии, было проведено всего в 7,3% случаев, что может свидетельствовать об относительной безопасности использования БЛП у пациентов с ОИМ. Аналогичные результаты были получены в РКИ REVELATION (Revascularization with Paclitaxel-Coated Balloon Angioplasty Versus Drug-Eluting Stenting in Acute Myocardial Infarction) [19]. В исследование также были включены пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST, однако период наблюдения и число участников были увеличены по сравнению с предыдущей работой [18]. По результатам настоящего исследования критерий сопоставимой эффективности по определению интракоронарной физиологии в виде ФРК в сравнении БЛП и СЛП был достигнут. Немного в стороне стоит РКИ DEBUT (Drug-coated balloon for treatment of de-novo coronary artery lesions in patients with high bleeding risk) [20]. В это исследование были включены 220 пациентов с высоким риском кровотечения и соответствующими ограничениями по приему двойной антиагрегантной терапии, период наблюдения составил 9 мес., сравнение проводилось между ГМС и БЛП. Согласно полученным результатам ожидаемо был достигнут критерий большей эффективности БЛП над ГМС в контексте сравнения частоты развития МАСЕ. В работе Yu X, et al. также был достигнут критерий сопоставимой эффективности использования БЛП и СЛП; при этом ППП в группе БЛП оказалась ниже, чем у СЛП через 9 мес. наблюдения, но по частоте МАСЕ группы не различались [21]. Именно в этой работе была продемонстрирована наименьшая частота "спасительного" ЧКВ, которая составила всего 2,4%.

Последним по ходу перечисления и самым свежим хронологически является исследование REC-CAGEFREE I (Paclitaxel-coated Balloon for the Treatment of De-novo Non-complex Coronary Artery Lesions) [22]. Именно его результаты выступают в противовес вышеназванным работам. В данное исследование были включены суммарно 2272 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1 в группы БЛП и СЛП, соответственно; период наблюдения составил до 24 мес. Именно в данной работе не был достигнут критерий не меньшей эффективности БЛП по сравнению со СЛП в контексте МАСЕ, высока была частота спасительного ЧКВ — 9,4%. В связи с этим с учетом расхождения полученных результатов, в настоящее время крайне важным является продолжение накопления данных о возможностях применения БЛП при лечении de novo атеросклеротических поражений нативных КА крупного диаметра. Продолжающимися сейчас РКИ, результаты которых могут внести ясность в решение данного вопроса, являются: Transform II (Sirolimus-coated balloon versus everolimus-eluting stent in de novo coronary artery disease, NCT04893291), Selution DeNovo (Comparing a strategy of sirolimus-eluting balloon treatment to drug-eluting stent implantation in de novo coronary lesions in all-comers, NCT04859985), DCB-LVT (Drug-coated Balloons in Big de Novo Coronary Disease, NCT05550233). Краткая характеристика описанных работ представлена в таблице 1.

К артериям крупного калибра также можно отнести ствол левой КА и его бифуркацию. Возможность применения БЛП в данной локализации показало исследование SPARTAN-LMS (The Safety of PAclitaxel dRug-coaTed balloon-only Angioplasty of de novo Left Main Stem coronary disease) [23]. В это одноцентровое когортное исследование были включены в конечном итоге 148 пациентов с истинно бифуркационным поражением (1,1,1; 1,0,1 или 0,1,1 по Medina): 41 в группу БЛП, 107 в группу СЛП. Конечной точкой являлась смерть от любой причины, вторичной комбинированной конечной точкой — МАСЕ. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 33,9±20 мес., по истечении которых значимых различий по смертельным исходам и частоте развития МАСЕ зарегистрировано не было. Возможно, данные результаты откроют нам путь к более активному применению БЛП в такой сложной анатомической локализации, как ствол левой КА и его бифуркация.

БЛП при лечении бифуркационных поражений

Необходимость бифуркационного стентирования встречается в 1 из 5 случаев коронарной реваскуляризации, при этом клинические исходы в группе данных пациентов хуже [24]. В настоящее время не существует оптимальной методики бифуркационного стентирования — каждый раз решение о выборе той или иной техники принимается на основе клинико-анатомической характеристики поражения, при этом компрометация боковой ветви за счет смещения карины и рестеноз остаются частыми осложнениями при лечении данной группы поражений. За счет отсутствия металлического каркаса в зоне бифуркации и жесткого агрессивного воздействия на карину, в ряде случаев БЛП могут стать альтернативой бифуркационному стентированию [25]. Имеющиеся данные позволяют разделить использование БЛП в бифуркационных поражениях глобально на 2 группы: стентирование основной ветви с БАП БЛП боковой ветви, а также последовательная БАП БЛП основной и боковой ветвей.

Первым РКИ, показавшим преимущества БАП БЛП по сравнению с обычным баллоном при лечении бифуркационных поражений без имплантации СЛП, стало исследование PEPCAD-BIF (Paclitaxel-Eluting PTCA-Balloon Catheter in Coronary Artery Disease) [26]. 64 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в экспериментальную и контрольную группы, период наблюдения составил 9 мес., частота спасительного ЧКВ — 9,4%. По результатам данной работы БЛП показал значительные преимущества над БАП в контексте снижения степени рестеноза и меньшей ППП. Аналогичные результаты были представлены в РКИ BEYOND (Balloon for the trEatment of coronarY bifurcatiON lesions in the side branch: a prospective multicenter ranDomized): в данном исследовании сравнивались БЛП и БАП обычным баллоном в боковой ветви после provisional-стентирования основной ветви [27]. Через 9 мес. наблюдения ППП и степень рестеноза были меньше в группе БЛП, однако это не повлияло на частоту развития МАСЕ. Следует отметить достижения отечественных специалистов в изучении данной темы: команда специалистов из ФГБУ НМИЦ им. академика Е. Н. Мешалкина показала возможности применения БЛП для улучшения долгосрочной проходимости боковой ветви после provisional-стентирования бифуркационного поражения в РКИ, проведенном Эралиевым Т. К. с соавт. [28]. 80 пациентов с истинно бифуркационным поражением, которым было проведено provisional-стентирование, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу баллонной дилатации боковой ветви БЛП и контрольную группу (52,5% без постдилатации боковой ветви, 47,5% постдилатация боковой ветви обычным баллоном). Через 12 мес. в группе БЛП отмечалась меньшая ППП как в основной, так и в боковой ветвях; при этом по частоте МАСЕ между группами различий не выявлено. Самым свежим исследованием, о котором пойдет речь в этом разделе, стало исследование DCB-BIF (Drug-Coated Balloon Angioplasty of the Side Branch During Provisional Stenting), результаты которого были опубликованы в 2025г [29]. Исследование по дизайну было схожим с вышеописанной работой [28], в которое были включены 784 пациента, в обязательном порядке проводилась постдилатация боковой ветви: либо БЛП, либо обычный баллоном (1:1). Через 12 мес. наблюдения частота МАСЕ была значимо ниже в группе БЛП, при этом различий между группами по общей летальности, тромбозу стента и частоте повторной коронарной реваскуляризации не наблюдалось. Краткая характеристика описанных работ представлена в таблице 1.

Алгоритмы использования БЛП в нативных атеросклеротических поражениях КА

Вышеуказанные работы внесли внушительный вклад в подтверждение эффективности и доказательство безопасности использования БЛП в нативных поражениях коронарного русла. Подводя итог настоящему обзору, следует отметить, что БЛП — это, в первую очередь, инструмент доставки цитостатического лекарственного препарата и его импрегнации в интиму сосуда. Перед применением БЛП всегда необходимо проводить комплексную клинико-анатомическую оценку пациента и его атеросклеротического поражения, а также выполнять оптимальную предилатацию и внутрисосудистую оценку ее результата. В настоящее время существует два разных, но по своей сути похожих, алгоритма принятия решения о возможности или невозможности применения БЛП в de novo поражениях коронарного русла. Первым в 2020г был разработан алгоритм Jeger RV, et al. [11]. В тексте данного консенсуса после оптимальной подготовки поражения обычным или специальным (например, режущим) баллоном, оператор должен был оценить наличие лимитирующей кровоток диссекции с измерением ФРК и степень резидуального стеноза. При удовлетворительном ангиографическом и внутрисосудистом результате предилатации, оператор мог ограничиться применением БЛП и на этом закончить вмешательство (рисунок 1).

С течением времени стало очевидно, что изолированная ангиографическая и анатомическая оценка поражения не является исчерпывающей для принятия окончательного решения о применении БЛП. Полученные новые данные были учтены в подготовке консенсуса японской ассоциации кардиоваскулярных интервенций в 2023г [12]. В новом алгоритме стадии принятия решения были разделены на 3 шага, второй и третий из которых, по сути, повторяет предыдущий алгоритм [11] (рисунок 2). В новом алгоритме гораздо больше внимания уделяется клинико-анамнестическим особенностям пациента, возможности приема двойной антиагрегантной терапии, необходимости имплантации металлического стента и их числа и ряду других. Одним из основных преимуществ вышеуказанных алгоритмов является четкое разграничение безопасных для использования БЛП ситуаций и ситуаций, когда оператору следует выполнить спасительное ЧКВ.

Заключение

В настоящее время как в отечественных, так и в зарубежных рекомендациях БЛП рекомендован как метод лечения внутристентового рестеноза. Однако ряд крупных исследований показал его возможности в лечении de novo атеросклеротических поражений как в мелких, так и в крупных эпикардиальных артериях, а также при лечении бифуркационных поражений, в т.ч. в основном стволе левой КА. Ряд материально-технических (отсутствие внутрисосудистой визуализации), организационных и регламентирующих ограничений (отсутствие тарифа оплаты и высокая цена БЛП) могут стать в настоящее время препятствием к широкому использованию метода в рутинной клинической практике, однако в обозримом будущем полученные и ожидаемые к публикации результаты могут привести к изменению стандартов лечения и клинических рекомендаций и включению БЛП в ряд возможных и допущенных к применению интервенционных методов реваскуляризации de novo поражений КА.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.