Ранняя диагностика кардиальной автономной дисфункции у больных системной склеродермией

Введение

Системная склеродермия (ССД) или прогрессирующий системный склероз — системное заболевание соединительной ткани, требующее мультидисциплинарного подхода к ведению больных. Это полиорганное заболевание, в основе которого лежат иммунные нарушения и вазоспастические сосудистые реакции по типу феномена Рейно, сопровождающиеся активацией фиброобразования и избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса в тканях и органах [1]. ССД — редкое заболевание с частотой 0,6-2,3:100000 в Европе [2] и стандартизированным коэффициентом смертности 3,5 [3]. Около 1/4 смертей у пациентов с ССД связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а наличие клинически выраженного ССЗ при ССД ассоциировано с 5-летней смертностью в ~70% случаев [4].

Выделяют несколько механизмов поражения сердца при ССД, в т.ч. вызывающих необратимый фиброз миокарда. Один из основных — нарушение микроциркуляции с аномальной вазореактивностью, так называемый миокардиальный феномен Рейно, развивающийся вследствие дисфункционального вегетативного контроля [4][5]. Дисфункция нервной системы, главным образом периферического и вегетативного отделов, часто выявляется при ССД [6], возникает на ранних стадиях заболевания и, что важно, предшествует развитию необратимого фиброза [7][8].

Кардиальная автономная дисфункция (КАД) — потенциальная причина внезапной сердечной смерти [9]. В связи с отсутствием четких критериев диагностика КАД при ССД затруднена, ее раннее выявление еще на амбулаторном этапе наблюдения имеет большое значение для осуществления профилактических мер, в т.ч. по предупреждению внезапной сердечной смерти.

Цель исследования — изучить возможности ранней диагностики КАД у больных ССД в практике терапевта на амбулаторном этапе с применением клинических тестов и опросника для оценки вегетативных нарушений COMPASS-31 (Composite Autonomic Symptom Score-31).

Материал и методы

В исследование случай-контроль включен 41 пациент с ССД и 19 соответствующих по полу и возрасту здоровых лиц. Исследование проводилось на базе кафедры факультетской терапии им. акад. А. И. Нестерова ИКМ РНИМУ им. Н. И. Пирогова в период с декабря 2022г по декабрь 2024г. Все пациенты с ССД находились на амбулаторном наблюдении в межокружном ревматологическом центре ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова и включены в регистр московской популяции больных системными иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями РЕМИССиЗ (Регистр миозитов, системной склеродермии и смешанного заболевания соединительной ткани); контрольная группа сформирована из сотрудников кафедры, межокружного ревматологического центра и их родственников. Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета РНИМУ им. Н. И. Пирогова (протокол № 224 от 19.12.2022), от всех участников получено согласие на участие в исследовании.

Критерии включения пациентов в исследование: женский пол; возраст 18-65 лет; диагноз ССД (по критериям прогрессирующего системного склероза ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013).

Критерии невключения в исследование: наличие других ревматических заболеваний в анамнезе; наличие в анамнезе документированной/симптоматической ишемической болезни сердца, клинических проявлений хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, фракции выброса <50%, периферического атеросклероза (с клиническими проявлениями), фибрилляции предсердий и др. гемодинамически значимых аритмий, нарушения мозгового кровообращения, полинейропатии; наличие в анамнезе верифицированного диагноза сахарного диабета 1 или 2 типа и/или заболеваний щитовидной железы с нарушением ее функции; прием β-адреноблокаторов; острые воспалительные заболевания, психические заболевания, алкоголизм и употребление наркотиков, прием психотропных препаратов.

У всех участников исследования оценивали базовые демографические и антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии и окружность бедер), показатели гемодинамики — артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), измеряемые автоматическим прибором с манжетой на плечо. Наличие тахикардии констатировали согласно клиническим рекомендациям "Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024" при ЧСС в покое >80 уд./мин [10].

У больных ССД по данным представленной медицинской документации оценивали следующие характеристики заболевания: длительность с появления первых симптомов, с момента установки диагноза, длительность синдрома Рейно, форму заболевания, поражение систем органов, получаемую плановую терапию.

Для оценки выраженности автономной дисфункции использовался опросник COMPASS-31 (Composite Autonomic Symptom Score-31), разработанный экспертной группой специалистов из клиники Мэйо, США (Mayo Foundation for Medical Education and Research). 31 вопрос объединен в 6 блоков, отражающих вегетативные нарушения по системам органов: ортостатический, вазомоторный, секреторный блоки, дисфункция желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и нарушение зрачковой реакции. При подсчете результатов суммируются баллы каждого блока, итоговое значение варьирует от 0 до 100 баллов [11]. КАД отражают ортостатический и вазомоторный блоки опросника.

Для диагностики КАД всем участникам проводили клинические ("прикроватные") тесты — тест с медленным глубоким управляемым дыханием и активную ортостатическую пробу с оценкой реакции АД и ЧСС [12].

В связи с высокой вероятностью поражения (фиброза) легких, легочной гипертензии и снижения мышечной силы у больных ССД, проба Вальсальвы и проба с динамометром были исключены на этапе планирования исследования.

Запись электрокардиограммы для оценки клинических тестов проводили компактным Холтеровским регистратором MT-100 с частотой дискретизации сигнала 500 Гц (Schiller, Швейцария). Все процедуры выполнены в утренние часы в период с 10:00 до 12:00 [13].

При проведении клинических тестов подтверждением КАД считали следующие результаты [12]:

• "тест с медленным глубоким управляемым дыханием (оценка отношения E/I — expiration/inspiration, выдох/вдох): при КАД соотношение интервалов R-R на выдохе (E) к R-R на вдохе (I) <1,17 у лиц 20-24 лет, и с возрастом этот показатель снижается (возраст 25-29 — 1,15; 30-34 — 1,13; 35-39 — 1,12; 40-44 — 1,10; 45-49 — 1,08; 50-54 — 1,07; 55-59 — 1,06; 60-64 — 1,04; 65-69 — 1,03; 70-75 — 1,02);
• реакция АД на активную ортостатическую пробу: снижение систолического АД на ≥20 мм рт.ст. и/или диастолического АД на ≥10 мм рт.ст. свидетельствует о кардиальной автономной дисфункции;
• реакция ЧСС на активную ортостатическую пробу: во время мониторирования электрокардиограммы интервалы R-R измеряются через 15 и 30 уд. сердца после вставания. В норме рефлекторную тахикардию сменяет брадикардия, а отношение 30:15 составляет >1,03, значения 1,01-1,03 являются пограничными. При отношении 30:15 ≤1,0 диагностируется КАД".

Статистический анализ. Хранение данных и подготовку к анализу проводили с использованием программы Microsoft Office Excel. Статистический анализ проводили с использованием программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc, США), StatTech v. 4.7.1 (ООО "Статтех", Россия). Количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных и относительных частот. Сравнение двух групп по количественному показателю выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни, ≥3 групп — с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Сравнение долей при анализе 4-польных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <5). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных частот использовали показатель отношения шансов (OR, odds ratio) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Направление и силу корреляционной связи между двумя количественными переменными оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных ССД и лиц контрольной группы

Возраст больных ССД составил 52 [ 46; 56] лет, лиц контрольной группы — 48 [ 41; 55] лет. Клиническая характеристика больных ССД представлена в таблице 1. По результатам физикального осмотра группы статистически значимо не различались (таблица 2). ЧСС >80 уд./мин в группе больных ССД наблюдалась у 11 (27,5%) пациентов, в контрольной группе — у 5 (26,5%) участников (OR=1,027; 95% ДИ: 0,299-3,523; p=0,924).

Вегетативные нарушения (опросник COMPASS-31)

Сумма баллов по опроснику COMPASS-31 у больных ССД составила 24,6 [ 13,6; 37,6], в контрольной группе — 13,8 [ 2,7; 32,8] (p=0,021). Вегетативные нарушения по опроснику (суммарная оценка >0 баллов) были выявлены у всех больных ССД (n=41; 100%), в контрольной группе у — 16 лиц (84,2%) (p=0,009). При оценке вегетативных нарушений по блокам вазомоторные нарушения наблюдаются только в группе больных ССД (p<0,01) (таблица 3). Сочетание вазомоторных и ортостатических нарушений по результатам анкетирования у больных ССД наблюдалось чаще, чем в контрольной группе — у 23 (56,1%) и 3 (15,8%) участников, соответственно (OR=6,815; 95% ДИ: 1,717-27,056; p=0,003). У больных ССД также была выше частота секреторных нарушений (OR=4,143; 95% ДИ: 1,312-13,078; p=0,013) и дисфункции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (OR=5,846; 95% ДИ: 1,276-26,792; p=0,014) (таблица 4).

Клинико-инструментальные показатели КАД

Результаты клинических тестов представлены в таблице 5. У больных ССД отношение 30:15 (при оценке реакции ЧCС на ортостатическую пробу) было статистически значимо ниже, чем у лиц контрольной группы (p=0,001), патологические результаты пробы, свидетельствующие о КАД, чаще наблюдались у больных ССД (OR=6,500; ДИ: 1,258-33,579; p=0,016). Проба с глубоким дыханием и реакция АД в ответ на ортостатическую пробу были отрицательными у всех участников исследования.

Взаимосвязь показателей КАД и характеристик заболевания

При наличии поражения легких у больных ССД Me значений ЧСС в покое была статистически значимо выше — 77,0 [ 74,5; 87,5] vs 71,0 [ 66,0; 78,0] уд./мин (p=0,008). Взаимосвязи величины ЧСС, наличия тахикардии с другими характеристиками заболевания не обнаружено.

Выявлена положительная корреляция слабой силы между суммарным баллом по COMPASS-31 и длительностью ССД от дебюта заболевания, установки диагноза, и длительностью синдрома Рейно (R=0,39, R=0,35, R=0,38, p<0,05). Взаимосвязь результатов вазомоторного и ортостатического блока опросника с длительностью, формой и другими характеристиками заболевания не получена.

Показатели клинических тестов (E/I, разница САД и ДАД, отношение 30:15) не коррелировали с длительностью и формой заболевания. При наличии поражения ЖКТ отмечалось значимо более низкое отношение 30:15 (p=0,029).

Обсуждение

По результатам проведенного исследования показано, что у больных ССД, не имеющих ССЗ, чаще выявляется вегетативная дисфункция по сравнению со здоровыми лицами: значимо выше медиана суммы баллов по опроснику COMPASS-31, в 6,8 раз чаще регистрируются вазомоторные и ортостатические нарушения, отражающие КАД, в 6,5 раз чаще выявляются патологические результаты клинического теста 30:15.

Опубликованы единичные работы с применением опросника COMPASS-31 для диагностики вегетативной дисфункции у пациентов с ССД. Так, в исследовании Adler BM, et al. с участием 104 больных ССД, с использованием опросника COMPASS-31, было показано, что при ССД чаще наблюдаются вегетативные нарушения по сравнению с историческим контролем (данные здоровых лиц были получены авторами из ранее опубликованных исследований) [14]. В одномоментном исследовании Ostojic P, et al. с участием 55 больных ССД было продемонстрировано, что вегетативные расстройства могут быть связаны с показателями активности заболевания, однако ассоциации между длительностью заболевания и суммарной оценкой по COMPASS-31, которая продемонстрирована в настоящем исследовании, выявлено не было [15].

Полученные в настоящем исследовании корреляции между вегетативной дисфункцией (суммой баллов по опроснику) и длительностью заболевания, а также наличие вегетативных нарушений всех оцениваемых систем органов позволяют предполагать, что у пациентов с ССД автономная дисфункция ассоциирована непосредственно с самим заболеванием.

Наиболее распространенный метод клинической оценки КАД — проведение клинических ("прикроватных") тестов, включающих пробу с глубоким дыханием, реакцию АД и ЧСС (тест 30:15) в ответ на ортостатическую пробу, пробу Вальсальвы, реакцию диастолического АД в ответ на изометрическую нагрузку (проба с динамометром) [12].

В настоящей работе у 16 (44,4%) больных ССД выявлены патологические значения отношения 30:15 в ходе ортостатической пробы. В исследовании Nussinovitch U, et al. [16] при оценке реакции ЧСС в ответ на ортостатическую пробу у больных ССД были получены более низкие значения отношения 30:15 по сравнению с контрольной группой (1,22±0,18 vs 1,49±0,26, p<0,01), однако авторами был применен другой методический подход к расчету отношения 30:15 (оценивались RR-интервалы на 15 и 30 сек после вставания). В работе Masini F, et al. [17] при расчете отношения 30:15 учитывались RR-интервалы через 15 и 30 сердечных сокращений после вставания, и, подобно настоящему исследованию, у больных ССД чаще отмечались патологические значения по сравнению с контрольной группой. Сходные результаты, полученные в настоящем исследовании и работах других авторов, могут указывать на клиническую значимость отношения 30:15 при оценке КАД у пациентов с ССД.

В представленном исследовании результаты пробы с глубоким дыханием и реакция АД в ответ ортостатическую пробу не позволили выявить КАД. Похожие результаты были получены в исследовании Bajocchi GG, et al. [18], в котором также не получено различий в сравнении с контрольной группой при проведении пробы с глубоким дыханием. В работе Gehad GM, et al., при проведении всех клинических ("прикроватных") тестов не было получено различий в сравнении с контрольной группой [19]. Не выявлены патологические значения E/I в работе Nussinovitch U, et al. [16], однако различия между максимальным на вдохе и минимальным на выдохе значениями ЧСС были значимо ниже в группе пациентов с ССД. Masini F, et al. [16] представлены результаты, противоречащие полученным в настоящей работе — у 13 пациентов с КАД в 8 случаях наблюдался положительный результат пробы с глубоким дыханием. Патологическая реакция АД в ответ на ортостатическую пробу продемонстрирована в работах Nussinovitch U, et al. [16], Bajocchi G, et al. [18], а в работе Лазаревой Н. В. и др. [20] патологическая реакция АД зарегистрирована у 42% обследуемых. Противоречивые результаты ранее проведенных исследований, вероятнее всего, обусловлены различиями в методиках, объеме или клинических характеристиках выборки.

Тахикардия в покое — один из клинических признаков КАД и неблагоприятного прогноза в отношении сердечно-сосудистых событий: ЧСС >80 уд./мин — дополнительный фактор риска у больных АГ [10]; ЧСС >100 уд./мин — признанный маркер КАД у больных СД [12]. В настоящем исследовании по частоте выявления тахикардии (ЧСС >80 уд./мин) статистически значимых различий между больными ССД и лицами контрольной группы не было. Полученные данные могут быть объяснены малым размером выборки, не позволившим достичь статистической значимости.

Ограничения исследования. Настоящее исследование имеет определенные ограничения: малый размер выборки, ретроспективный дизайн (проведено исследование случай-контроль).

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных ССД, не имеющих ССЗ, наблюдаются ранние признаки КАД: в 6,8 раз чаще регистрируются вазомоторные и ортостатические нарушения по данным опросника COMPASS-31 и в 6,5 раз чаще выявляются патологические результаты клинического теста 30:15. Опросник COMPASS-31 и клинический тест 30:15 могут использоваться у больных ССД на амбулаторном этапе медицинской помощи терапевтом, врачом общей практики для ранней диагностики КАД и направления на консультацию кардиолога с проведением дополнительного обследования и возможной стратификацией риска внезапной смерти.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.